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2552_03_reuma4_ras_cazzola:1813 01 reuma3 editoriale

La terapia farmacologica della fibromialgia
Pharmacological treatment of fibromyalgia
M. Cazzola1, P. Sarzi-Puttini2, D. Buskila3, F. Atzeni2
1U.O. Medicina Riabilitativa, Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo” di Busto Arsizio, Presidio di Saronno (VA); 2U.O. Reumatologia, Azienda Ospedaliera “L. Sacco”, Milano; 3Dipartimento di Medicina H, Soroka Medical Center, Beer Sheva, Israel Fibromyalgia syndrome (FM) is a condition of chronic and diffuse muscular pain affecting particularly middle agedwomen. The aetiology of FM is not completely understood and it is currently considered a disorder of pain regulation.
The most efficacious compounds include the tricyclic drugs and mixed reuptake inhibitors. Recent works suggest thatthe anticonvulsant medications pregabalin and gabapentin are also effective. Moreover, two serotonin and norepi-nephrine-reuptake inhibitors-duloxetine and milnacipran show encouraging results in treating FM symptoms. The re-sults of clinical trials of anti-inflammatory medications have been generally disappointing, but three RCTs have foundthat tramadol (with or without acetaminophen) is effective in FM.
INTRODUZIONE
concorrano fattori esterni, quali lo stress, altre ma-lattie ed una varietà di condizioni dolorose croni-che diverse in alcuni (ma non in tutti) i pazienti.
La fibromialgia (FM) rappresenta una condizio- ne clinica di frequente riscontro nella pratica La patogenesi riconoscerebbe, invece, alterazioni clinica caratterizzata da dolore muscoloscheletrico a carico di numerosi neurotrasmettitori e del si- diffuso (1, 2). La sua prevalenza nella popolazio- stema neuro-endocrino: le modificazioni che si ne generale è stimata tra l’1-3% con una maggio- pensa abbiano un maggior ruolo nell’insorgenza re incidenza nel sesso femminile. I criteri classifi- della malattia riguardano la riduzione dei livelli di cativi dell’American College of Rheumatology amine biogene, un’aumentata concentrazione di (ACR) prevedono, per porre diagnosi, la presenza neurotrasmettitori eccitatori (tra cui la sostanza P) di dolore muscoloscheletrico diffuso e la positivi- ed una disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi- tà di almeno 11/18 tender points (TPs) (3). Oltre al dolore muscoloscheletrico i pazienti fibromialgici La sensibilizzazione neuronale in diverse aree del lamentano, quasi invariabilmente, numerosi altri sistema nervoso centrale (SNC) rappresenta, ulti- sintomi quali affaticamento, disturbi del sonno, sin- mamente, l’ipotesi patogenetica maggiormente ac- drome da colon irritabile, cefalea ed alterazioni del creditata. Si pensa che l’insor genza e la croniciz- zazione della malattia siano dovute all’interazione L’eziologia della FM non è ancora stata comple- tra un’aberrazione dei meccanismi fisiologici al- tamente chiarita, ma si pensa che alla sua origine la base della nocicezione e molteplici fattori psi-cologici ed ambientali. La diagnosi di FM com-porta, in primo luogo, l’esclu sione di qualsiasi al- Indirizzo per la corrispondenza:Dott.ssa Atzeni Fabiola tra causa di dolore articolare e muscolare. Si trat- ta di una sindrome complessa che comporta limi- tazioni funzionali significative, peggioramento della qualità della vita e costi sociali considere- voli; il trattamento appropriato, tuttavia, sembra ri- La terapia farmacologica della fibromialgia 281
durre in modo significativo il grado di disabilità strazione di alcune molecole con questa indicazio- (9-13). Gli obiettivi del trattamento della FM so- no rappresentati dalla riduzione del dolore e dal Deve anche essere ricordato che l’approccio tera- miglioramento della funzione; ciò è possibile con peutico non farmacologico, basato sull’esercizio un approccio multimodale, farmacologico, riabi- fisico, sull’agopuntura, sulla massoterapia nelle sue litativo e psicoterapeutico. I farmaci che si sono diverse forme e sulla terapia cognitivo-comporta- dimostrati maggiormente efficaci nel trattamento mentale, possono essere utili nell’impostazione di della FM sono quelli che agiscono a livello del SNC, come gli antidepressivi, i miorilassanti e glianticonvulsivanti; queste sostanze agirebbero a li-vello dei neuromediatori (ad es. serotonina, nora- FARMACI ANTIDEPRESSIVI
drenalina ecc.) le cui modificazioni avrebbero unruolo patogenetico nel determinismo di questa ma- Antidepressivi triciclici
lattia. Il trattamento farmacologico della FM, tut- La manifestazione psichiatrica concomitante di più tavia, è spesso insoddisfacente: dalla revisione cri- frequente riscontro nei pazienti affetti da FM è rap- tica degli studi randomizzati e controllati (RCT) presentata dalla depressione, secondo alcuni Autori emerge che gli analgesici ed i farmaci antinfiam- correlata alle alterazioni del metabolismo della se- matori non steroidei (FANS) non sono efficaci; rotonina. È stato segnalato, da tempo, che gli anti- con gli antidepressivi triciclici si ottengono effet- depressivi sono efficaci in alcuni pazienti (14, 15) ti terapeutici limitati mentre, dati più recenti, sug- (Tab. I); gli antidepressivi triciclici (TCAs), in par- geriscono l’utilità della duloxetina, del milnaci- ticolare l’amitriptilina, ed un miorilassante con struttura chimica assai simili a quella dei TCAs, laciclobenzaprina (CBP), hanno effetti positivi suldolore di natura non neuropatica che caratterizza diverse sindromi algo-disfunzionali (12). La revisione critica degli studi pubblicati sull’uti - Gli antidepressivi, gli oppioidi, i FANS, i sedativi, lizzo degli antidepressivi nel trattamento della FM i miorilassanti e gli antiepilettici sono solo alcuni non è semplice, sia per l’eterogeneità delle misu- dei numerosi farmaci che sono stati utilizzati per il re di outcomes utilizzate dai diversi Autori, sia per trattamento della FM; nonostante la miglior com- la valutazione, spesso non corretta, delle caratte- prensione dei meccanismi patogenetici alla base di ristiche dei sintomi depressivi concomitanti; per questa malattia, tuttavia, i risultati ottenuti con il so- questi motivi i risultati degli studi pubblicati sono lo trattamento farmacologico sono spesso deludenti spesso conflittuali. In due meta-analisi gli Autori ed alcuni specialisti ritengono non esistere una te- concludono per una loro efficacia nel ridurre il do- rapia realmente efficace (10-13). Poche molecole lore soggettivo ed il numero dei TPs, nel miglio- si sono dimostrate utili quando valutate in studi rare la qualità del sonno e lo stato di benessere ge- RCT; tra queste, quelle più recentemente testate, nerale, mentre l’effetto sull’affaticamento è mo- sono la duloxetina ed il milnacipran, in grado di ini- desto (12, 13). I farmaci più studiati sono i TCAs bire la ricaptazione sia della serotonina (5HT) che che, sebbene inefficaci o non tollerati dal 60-70% della noradrenalina (NA), ed il pregabalin, che ap- dei pazienti, possono dimostrarsi utili nel miglio- partiene alla classe degli antiepilettici (13). rare la qualità del sonno e nel ridurre la rigidità L’approccio seguito nel disegnare gli studi futuri dovrebbe cambiare, ad esempio selezionando la ca- In uno studio il 30-47% dei pazienti fibromialgici sistica in base alla classificazione patogenetica del trattati con l’amitriptilina ha riferito un’efficacia dolore neuropatico, oppure studiando popolazioni buona o moderata nella riduzione del dolore (16), omogenee in relazione ai sintomi ma non necessa- ma un’efficacia simile è stata ottenuta anche con riamente affette dalla stessa malattia, così come l’utilizzo di antidepressivi diversi, di tranquillanti, oggi definibile utilizzando i criteri diagnostici esi- CBP, FANS, e con trattamenti non farmacologici stenti. Nessuno dei farmaci di cui analizzeremo i (terapie fisiche, esercizio fisico) (11, 17).
dati di efficacia e di sicurezza in questo lavoro so- L’efficacia sulla percezione del dolore dell’amitri - no attualmente approvati, dalla Food and Drug Ad- ptilina e degli altri TCAs sarebbe mediata, oltre ministration (FDA), per il trattamento della FM, an- che dalla modulazione dei neurotrasmettitori mo- che se sono in corso studi di fase III per la regi- noaminergici, da un’azione modulatoria sui cana- 282
Tabella I - Farmaci antidepressivi e antiepilettici: effetti indesiderati e controindicazioni.
Effetti indesiderati, controindicazioni e commenti Antidepressivi
Antidepressivi triciclici
Effetti indesiderati: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urina-ria, sedazione, aumento ponderale.
Controindicazioni: alterazioni della conduzione cardiaca, recentipatologie cardiache significative, glaucoma ad angolo chiuso.
La amine terziarie hanno maggiori effetti anticolinergici e, perciò,non dovrebbero essere utilizzate nei pazienti anziani.
La amine secondarie hanno minori effetti indesiderati anticoliner-gici.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Fluoxetina, paroxetina
Effetti indesiderati: nausea, sedazione, riduzione della libido, di-sfunzioni sessuali, cefalea, aumento ponderale.
L’efficacia nelle sindromi dolorose croniche è relativamente scarsa.
Nuovi antidepressivi
Milnacipran
Effetti indesiderati: ansia, sudorazione, vertigini, disuria, secchez-za delle fauci, stipsi, palpitazioni.
Effetti indesiderati: cefalea, nausea, sudorazione, sedazione, iper-tensione, convulsioni.
Effetti serotoninergici a dosi < a 150 mg/die; effetti misti, serotoni-nergici e noradrenergici a dosaggi maggiori.
Effetti indesiderati: nausea, secchezza delle fauci, stipsi, vertigini,insonnia.
Farmaci anticonvulsivanti
Gabapentin
Effetti indesiderati: sonnolenza, vertigini, astenia, nausea, sedazio-ne, aumento ponderale.
Effetti indesiderati: sonnolenza, vertigini, astenia, nausea, sedazio-ne, aumento ponderale.
li del potassio ed inibitoria sui recettori N-methyl- vano un miglioramento della sintomatologia con D-aspartato (NMDA) (16). Essi possono inibire, una frequenza circa tre volte superiore a quelli ran- inoltre, la ricaptazione della 5HT e della NA sop- domizzati ad assumere placebo; gli Autori, tuttavia, primendo così la scarica neuronale polisinaptica.
sottolineano che la durata di tutti gli studi analiz- In uno studio RCT, in cui l’amitriptilina a basso do- zati era troppo breve e che la percentuale di drop- saggio è stata confrontata con il naproxene, è sta- out nel gruppo trattato era elevata. Al fine di chia- ta documentata una sua maggiore efficacia sul do- rire la reale efficacia della CBP nella FM, gli stu- lore soggettivo, sulla difficoltà all’addormentamen - di futuri dovrebbero prevedere periodi di tratta- to ed al risveglio e sul numero dei TPs (18).
mento più lunghi (mesi o anni), arruolare casisti- I TCAs rappresentano la classe di farmaci per cui che più ampie, prevedere un periodo adeguato di è stata documentata la maggiore efficacia nel trat- follow-up, ed assicurare una completa cecità dei tamento della FM, ma il loro effetto è comunque modesto e tende a ridursi nel tempo. La CBP si è Arnold et al. (21) hanno pubblicato una meta-ana- dimostrata moderatamente efficace nel trattamen- lisi in cui sono stati inclusi 21 studi RCT che han- to della FM al dosaggio di 10-40 mg/die (19). Que- no indagato l’efficacia degli antidepressivi nella sti dati sono stati recentemente confermati da una FM; in 16 di essi sono stati utilizzati TCAs. Di meta-analisi, che ha considerato 5 studi RCT ver- questi 16 studi 9 sono stati considerati qualitativa- so placebo (20). I pazienti trattati con CBP riferi- mente validi per l’inclusione nella meta-analisi; La terapia farmacologica della fibromialgia 283
l’efficacia maggiore di questa classe di farmaci è Il citalopram, in uno studio RCT della durata di 8 risultata sulla qualità del sonno, mentre migliora- settimane, non si è dimostrato efficace nel tratta- menti molto inferiori sono stati ottenuti sul dolore mento della FM (28), mentre, in un secondo stu- dio, sempre RCT della durata di 16 settimane, hadeterminato un miglioramento dei sintomi depres- Inibitori delle mono-amino ossidasi
sivi ma non del dolore e degli altri items del Fi- Gli inibitori delle monoamino-ossidasi (I-MAO), bromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) (29).
bloccando il catabolismo della 5HT ne aumentano Tre studi hanno valutato il ruolo della paroxetina la disponibilità a livello del SNC. La meclobemi- nella FM. In uno studio non pubblicato, condotto de, un I-MAO di seconda generazione, in studi pre- dalla GlaxoSmithKline della durata di 8 settimane, liminari di confronto con l’amitriptilina non ha di- sono riportati risultati positivi nel giudizio globale mostrato di possedere un’attività analgesica signi- dello sperimentatore, ma non in quello dei pazien- ficativa nella FM (22). In un altro studio il pirlin- ti (30). Giordano et al., in uno studio in cieco del- dolo ha determinato miglioramenti significativi la durata di 12 settimane, hanno osservato un mi- nell’astenia, la qualità del sonno ed il tono dell’u - glioramento significativo nel “TPs score” nei sog- more nei pazienti fibromialgici (23).
getti trattati rispetto ai controlli (31). Infine, in unostudio RCT condotto secondo un disegno speri- Inibitori selettivi della ricaptazione della seroto-
mentale in triplo crossover, gli Autori riportano che nina
l’associazione tra paroxetina e nabumetone è si- Al pari dei TCAs gli inibitori selettivi della ricap- gnificativamente superiore al nabumetone da solo, tazione della serotonina (SSRIs), quali la fluoxeti- ma non alla paroxetina da sola, nel ridurre lo sco- na, sono stati utilizzati nel trattamento della FM, re totale del FIQ (32). Patkar et al., recentemente, ma non si sono dimostrati efficaci sul dolore; an- hanno pubblicato i risultati ottenuti con una for- che questa classe di farmaci, inoltre, è gravata da mulazione a lento rilascio della paroxetina in 116 numerosi potenziali effetti indesiderati (Tab. I). pazienti fibromialgici, trattati con dosi crescenti da I risultati ottenuti con gli SSRIs nel trattamento 12,5 a 62,5 mg/die per 12 settimane. Il 25,8% dei della FM non sono concordanti. In un trial la fluo- pazienti trattati, vs il 13,7% di quelli del gruppo xetina, al dosaggio di 20 mg/die per 6 settimane, placebo, ha ottenuto una riduzione ≥ al 50% dello non si è dimostrata efficace in nessuno dei para- score totale del FIQ, considerato l’outcome prin- metri considerati ma la validità dello studio, in una cipale dello studio; la differenza nella riduzione casistica iniziale di soli 42 pazienti, era inficiata dello score nei due gruppi è stata significativamente dall’alto numero di drop-out (43%) (24). In un al- maggiore con la paroxetina (p<0,05). Analizzando tro studio sperimentale, che prevedeva dosaggi le sottoscale del FIQ, tuttavia, miglioramenti si- molto più elevati (fino ad 80 mg/die), sono stati os- gnificativi nel gruppo in trattamento attivo sono servati risultati positivi (25). La fluoxetina può mi- stati osservati per l’astenia, l’ansia e la sensazione gliorare i sintomi depressivi e l’astenia, ma non si di benessere soggettivo (p<0,05), ma non negli al- è dimostrata in grado di ridurre il numero dei TPs.
tri parametri considerati da questa scala di valuta- In uno studio RCT, condotto con modalità crosso- ver, in cui sono state confrontate l’amitriptilina aldosaggio di 25 mg/die con la fluoxetina al dosag- Inibitori della ricaptazione della serotonina del-
gio di 20 mg/die, entrambi i farmaci si sono dimo- la noradrenalina
strati efficaci nel migliorare la qualità del sonno e La venlafaxina, un inibitore della ricaptazione del- lo stato di benessere soggettivo; con la sommini- la 5HT e della NA, si è dimostrata efficace e sicu- strazione contemporanea delle due molecole, inol- ra nel trattamento di diverse sindromi dolorose in tre, i risultati sono stati migliori, per cui gli effetti modelli sperimentali animali, nei volontari sani e nei pazienti. In un piccolo studio controllato, in Ozerbil et al. (27), in uno studio crossover RCT, aperto, la venlafaxina, al dosaggio di 75 mg/die, hanno comparato l’efficacia dell’amitriptilina e del- non si è dimostrata più efficace del placebo (34); la fluoxetina nel migliorare le performances fisiche in un secondo studio (35), sempre in aperto, in cui di 15 pazienti fibromialgici; entrambe le molecole la venlafaxina è stata utilizzata al dosaggio fisso di si sono dimostrate efficaci e gli Autori concludo- 75 mg/die per 12 settimane, è stata osservata, ri- no che potrebbero essere utili per migliorare la qua- spetto alle condizioni basali, una riduzione stati- sticamente significativa dell’intensità del dolore 284
(F=14.3; p=0,0001) e della disabilità indotta dalla L’efficacia della duloxetina nel ridurre il dolore è FM (F=42,7; p=0,0001). Al termine delle 12 setti- risultata indipendente dagli effetti sul tono dell’u - mane di trattamento, inoltre, è stata osservata una more e dalla comorbidità, in condizioni basali, per riduzione significativa degli scores per l’ansia e la disturbi depressivi maggiori; in base a tali risulta- ti si pensa che questa classe di farmaci, per avere In uno studio RCT 90 pazienti sono stati rando- un effetto antalgico, debba essere in grado di ini- mizzati a ricevere venlafaxina o placebo per 6 set- bire la ricaptazione sia della 5-HT che della NA, timane (36); nel gruppo trattato con la venlafaxina ipotesi supportata dai risultati positivi di un ulte- il numero di soggetti che ha interrotto il trattamento riore studio in fase II sull’utilizzo della duloxetina è stato maggiore, a causa degli effetti indesiderati, nella FM (41). Wernicke et al. (42), inoltre, hanno rispetto a quanto osservato nel gruppo di controllo dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questo far- (13 vs 3; Fisher’s exact test p=0,011). Non sono sta- maco nel trattamento delle pazienti fibromialgiche te osservate differenze statisticamente significati- ve tra i gruppi circa il miglioramento (10%) del Il milnacipran, come la duloxetina, inibisce la ri- dolore valutato con il McGill Pain Questionnaire captazione sia della 5-HT sia della NA (43) essen- (MPQ). All’analisi statistica “per protocol” le va- do tuttavia, rispetto alla duloxetina, più selettivo per riazioni dei parametri valutati sono state maggiori la NA; questa molecola, inoltre, è in grado di le- nel gruppo trattato con venlafaxina rispetto ai con- garsi ai recettori NMDA. In uno studio in fase II in trolli, raggiungendo la significatività statistica in al- cui sono stati reclutati 125 pazienti affetti da FM, cuni items del FIQ quali il dolore (-1,3 vs -0,1, Gendreau et al. (44) hanno dimostrato che il mil- p=0,025), l’affaticabilità (-0,9 vs +0,1, p=0,050) e nacipran induce un miglioramento significativo nello score totale di questa scala di valutazione (-9,0 dello stato di benessere soggettivo, del dolore e di vs -2,7, p=0,032); utilizzando l’analisi secondo il numerosi sintomi associati alla FM, ad eccezione principio “intention-to-treat”, tuttavia, non sono della qualità del sonno. Il milnacipran, in genere, state riscontrate differenze significative nelle mi- è ben tollerato; la somministrazione in due dosi re- sure di outcomes secondarie. Gli Autori concludo- fratte è più efficace, in quanto a proprietà analge- no che la venlafaxina, al dosaggio di 75 mg/die, siche, rispetto alla monosomministrazione quoti- non è efficace nel migliorare il dolore ed i sintomi In un altro studio, Vitton et al. (45) confermano La duloxetina è un inibitore selettivo della ricapta- l’efficacia del milnacipran e ne sottolineano la tol- zione della 5HT e della NA che avrebbe, rispetto lerabilità; non si sono verificati, infatti, eventi av- alla venlafaxina, una maggiore affinità per i carriers versi gravi, essendo stata la maggior parte di essi di questi due neurotrasmettitori (37). I meccanismi di intensità lieve o moderata. È interessante nota- d’azione tramite i quali la duloxetina è in grado di re, inoltre, che nonostante il milnacipran sia un far- ridurre la percezione del dolore non sono del tutto maco con proprietà antidepressive, i miglioramen- chiariti, ma si pensa siano correlati all’incremento ti più significativi sono stati osservati nei pazienti della 5-HT e della NA a livello del SNC (38).
che, in condizioni basali, non presentavano una co- È stato recentemente dimostrato che la duloxetina, morbidità per sintomi depressivi; ciò sarebbe do- al dosaggio di 60 mg/due volte al giorno, è più ef- vuto, in realtà, non tanto ad una maggiore effica- ficace del placebo nel ridurre il dolore e nel mi- cia del farmaco in questo subset di pazienti, quan- gliorare alcuni sintomi associati che caratterizzano to al fatto che i pazienti depressi hanno avuto una la FM (39). In uno studio RCT verso placebo, del- maggiore risposta al placebo rispetto ai non de- la durata di 12 settimane, è stata valutata l’efficacia pressi, riducendo la significatività statistica dei ri- e la sicurezza della duloxetina, al dosaggio di 60 o sultati ottenuti. Le proprietà analgesiche del mil- 120 mg/die, in 354 pazienti affette da FM (40). Il nacipran nei pazienti fibromialgici, così come dolore, valutato con il Brief Pain Inventory (BPI), l’efficacia su molti sintomi d’accompagnamento, è migliorato in modo significativo, rispetto ai con- comunque, non sarebbero mediate dall’effetto del trolli, con entrambi i dosaggi utilizzati (p<0,001); in particolare la riduzione del dolore è stata del Attualmente gli SSRIs, utilizzati da soli o in asso- 55% (p<0,001) con il dosaggio di 60 mg in unica ciazione ai TCAs, devono essere considerati una somministrazione giornaliera, del 54% (p=0,002) possibile opzione solo in quei pazienti che hanno con il dosaggio di 120 mg/die in due dosi refratte mostrato una risposta clinica non soddisfacente a e del 33% nel gruppo trattato con placebo. strategie terapeutiche non farmacologiche (46).
La terapia farmacologica della fibromialgia 285
ALTRI FARMACI ANTIDEPRESSIVI
no, l’affaticabilità e la qualità della vita. Rispettoal placebo la dose di 450 mg/die, all’end-point in- Krell et al. (47) hanno riscontrato che i pazienti fi- termedio, ha ridotto in modo significativo il dolo- bromialgici che presentano comorbidità con la de- re (-0,93 su una scala 0-10) (p=0,001); il numero pressione, se trattati con la reboxetina, antidepres- di pazienti in cui il dolore è stato ridotto del 50% sivo noradrenergico, riferiscono una riduzione del rispetto al basale è aumentato ulteriormente al ter- dolore muscoloscheletrico e che tale effetto tera- mine dello studio (29% vs 13%; p=0,003). Sia al peutico compare prima del miglioramento del to- dosaggio di 300 mg che a quello di 450 mg/die il no dell’umore; ciò suggerisce un suo possibile uti- pregabalin ha indotto un miglioramento significa- lizzo, a scopo antalgico, nei pazienti depressi ed af- tivo della qualità del sonno e dell’affaticabilità; il fetti da sindromi dolorose croniche.
dosaggio maggiore ha determinato, inoltre, il mi- La mirtazapina, un nuovo antidepressivo che bloc- glioramento di numerosi parametri funzionali cor- ca i recettori 5(HT)2 e 5(HT)3 per la serotonina, è relati alla qualità della vita. La sonnolenza e le ver- stato utilizzato in uno studio in aperto della durata tigini sono stati gli eventi avversi più frequente- di sei settimane, in 29 pazienti fibromialgici (48); gli Autori hanno osservato un miglioramento nonsolo della depressione, ma anche di molti dei sin- Antagonisti dei recettori N-methyl-D-aspartato
I recettori NMDA potrebbero giocare un ruolo nel-la plasticità del SNC e si ritiene siano coinvolti nel Farmaci anticonvulsivanti
mantenimento e nella cronicizzazione del dolore; Diversi meccanismi d’azione propri dei farmaci il loro blocco selettivo può ridurre il dolore sog- antiepilettici possono interferire con la nocicezio- gettivo dei pazienti con FM. In due studi RCT la ne: sebbene il motivo del loro effetto analgesico ketamina è stata confrontata, in 46 pazienti affette non sia del tutto chiarito (14) (Tab. I), si pensa che da FM, con la morfina, la lidocaina, il naloxone ed alla base vi sia la loro capacità di limitare l’eccita - il placebo (53, 54). In entrambi gli studi è stato os- bilità neuronale e di incrementarne l’inibizione servato che la ketamina riduce l’intensità del dolo- (49). Tra gli effetti di questa classe di farmaci ri- re, la dolorabilità alla pressione a livello dei TPs, cordiamo la capacità di interferire con i canali io- il dolore riferito, la sommazione temporale a sti- nici (ad es. i canali per il sodio e per il calcio), con moli ripetuti, l’iperalgesia muscolare ed il dolore i recettori eccitatori per glutammato ed N-methyl- muscolare a riposo. Questi risultati supportano D-aspartato, con i recettori inibitori per il GABA l’ipotesi che alla base della FM vi sia una sensibi- e la glicina (10, 12, 13). Il gabapentin ha dimo- lizzazione neuronale centrale e che i TPs rappre- strato, in studi RCTs, di possedere attività analge- sentino aree di iperalgesia secondaria: la ketamina sica nella neuropatia diabetica, nella nevralgia post- agirebbe riducendo la stato di sensibilizzazione erpetica, nella profilassi dell’emicrania ed in altre centrale. Gli effetti indesiderati determinati dal condizioni cliniche caratterizzate da dolore neuro- blocco dei recettori NMDA, soprattutto a livello patico cronico (50). In uno studio RCT della dura- cognitivo, limitano, tuttavia, il loro utilizzo nel trat- ta di 12 settimane condotto su 150 pazienti affetti da FM il gabapentin, al dosaggio di 1.200-2.400mg/die, è stato confrontato con il placebo (51). Il Agonisti dopaminergici
51% dei pazienti trattati, vs il 31% dei controlli, ha Il ropinirolo è un antagonista del recettore D3/2 riportato un risultato positivo al termine del tratta- della dopamina utilizzato nel trattamento del mor- mento (p=0,014) e la riduzione del dolore, valuta- bo di Parkinson. In uno studio pilota, RCT in dop- to con il BPI è risultata significativamente mag- pio cieco, della durata di 14 settimane con giore (p=0,015); il gabapentin, in generale, è stato un’ulteriore estensione di 14 settimane in singolo cieco, Holman (55) riporta un miglioramento si- Il pregabalin è un altro antiepilettico che si è di- gnificativo del dolore, valutato con la scala analo- mostrato efficace nel trattamento della FM. In uno gica visiva (VAS), oltre a miglioramenti statistica- studio multicentrico, in doppio cieco, controllato mente non significativi in altri parametri quali la ri- verso placebo, della durata di 8 settimane, Crofford gidità e lo score mialgico dei TPs. Al termine del- et al. (52) hanno valutato, in 529 pazienti fibro- le 28 settimane di trattamento si sono verificati mialgici, gli effetti del pregabalin al dosaggio di eventi avversi in tutti i 30 pazienti reclutati, in par- 150, 300 e 450 mg/die sul dolore, la qualità del son- 286
Holman e Myers (56) hanno testato il pramipexo- minile; di queste 18 hanno completato il trial. Il TPI lo (un agonista del recettore D3 della dopamina) a è diminuito, rispetto al basale, di 8,5 punti nel grup- dosaggi crescenti in uno studio RCT vs placebo, po trattato, ed è aumentato di 0,4 punti nei controlli per gruppi paralleli, della durata di 14 settimane, (p=0,0079). Sei su sette scores utilizzati per valu- in cui sono stati arruolati 60 pazienti fibromialgi- tare il dolore e l’affaticamento (dolore spontaneo, ci. Gli Autori riportano che, al dosaggio di 4 mg, dolore a riposo, dolore al movimento, affatica- il farmaco è stato ben tollerato ed ha indotto un mi- mento generale, mattutino e serale) sono diminui- glioramento significativo del dolore, dell’affatica - ti dal 29% al 33% nei pazienti che assumevano so- bilità, degli indici di funzionalità e degli scores di dio oxybato e dal 6% al 10% in quelli che assu- salute globale. Gli effetti indesiderati più frequen- mevano placebo (p<0,005). L’intrusione di onde temente riportati sono stati episodi transitori alfa, la latenza del sonno e la percentuale di sonno REM sono diminuiti significativamente, così comeè aumentato il tempo del sonno ad onde lente del- Farmaci sedativi-ipnotici
ta (fase 3/4), in seguito alla somministrazione del I farmaci sedativi e gli ipnotici, come lo zopiclone trattamento attivo rispetto al placebo (p<0,005).
e lo zolpidem, sono stati utilizzati nei pazienti fi- Due su 5 parametri soggettivi utilizzati per valuta- bromialgici e si sono dimostrati efficaci nel mi- re la qualità del sonno sono migliorati significati- gliorare il sonno e nel ridurre l’astenia (57). Diversi vamente rispetto al placebo: lo stato di vigilanza farmaci antidepressivi, come l’amitriptilina ed il mattutino (migliorato del 18% con il sodio oxyba- trazodone, sono utilizzati, a basso dosaggio, per to e del 2% con il placebo; p=0,0033) e la qualità del sonno (migliorato del 33% e del 10%, rispetti- Il sodio oxybato è il sale sodico del gamma-idros- vamente; p=0,0003). Il sodio oxybato riduce il do- sibutirrato (GHB), un acido grasso endogeno a ca- lore e l’affaticabilità dei pazienti fibromialgici e, tena corta; in clinica il sodio oxybato è utilizzato per soprattutto, riduce le anormalità elettroencefalo- via orale con lo scopo di somministrare GHB (58- grafiche (intrusione di onde alfa e riduzione del 60). È possibile che concentrazioni sovrafisiologi- sonno ad onde lente) che si pensa siano responsa- che di GHB, ottenute per somministrazione esoge- bili del sonno non ristorativo riferito da questi pa- na, determinino effetti neuronali qualitativamente zienti. Recentemente è stato completato uno studio diversi di quelli indotti dal GHB endogeno. Diver- della durata di 8 settimane, su 188 pazienti fibro- se evidenze suggeriscono che il GHB svolga azio- mialgici, in cui il sodio oxybato è stato utilizzato ni di tipo neurotrasmettitoriale e di neuromodula- in monoterapia al dosaggio di 4,5 gr o 6 gr/die som- zione. Il sodio oxybato è approvato dalla FDA per ministrandolo in due dosi equivalenti (prima di co- il trattamento della cataplessia e dell’eccessiva son- nolenza diurna nei pazienti affetti da narcolessia. In uno studio crossover, in doppio cieco, rando- Farmaci analgesici
mizzato e controllato verso placebo, è stata analiz- I risultati degli studi clinici sui farmaci antinfiam- zata l’efficacia del sodio oxybato sul dolore, affa- matori sono stati deludenti (11, 12), ma il trama- ticabilità e qualità del sonno; quest’ultimo para- dolo (associato o meno al paracetamolo) si è di- metro è stato valutato oggettivamente tramite esa- mostrato efficace nel trattamento della FM in tre me polisonnografico (PSG) che ha permesso di studi RCTs (61-63). Inizialmente, in un piccolo quantificare numerose variabili tipicamente altera- studio in doppio cieco, controllato verso placebo, te nei pazienti fibromialgici, quali l’intrusione di il tramadolo è risultato efficace e ben tollerato nei onde alfa nel normale ritmo ad onde lente delta, la pazienti fibromialgici (61) ed uno studio più re- durata del sonno ad onde lente (fasi 3/4) e l’effi - cente, in cui è stata comparato il tramadolo al do- cienza del sonno (59). Ai pazienti è stato sommi- saggio di 37,5 mg in combinazione con 325 mg di nistrato sodio oxybato al dosaggio di 6 gr/die o paracetamolo verso placebo in 315 pazienti con placebo per 30 giorni, con un periodo di wash-out FM (63), è stato osservato che il numero di inter- di due settimane prima del crossover. I parametri ruzioni, gli scores per il dolore ed il FIQ migliora- di efficacia considerati comprendevano la valuta- vano significativamente nel gruppo in trattamento zione del tracciato PSG, il tender points index (TPI) ed una serie di valutazioni soggettive da parte del Gli oppioidi possono essere utili nel trattamento paziente riportate su un diario giornaliero. Nello del dolore fibromialgico, ma possono indurre tol- studio sono state arruolate 24 pazienti di sesso fem- leranza e sono gravati da frequenti effetti indesi- La terapia farmacologica della fibromialgia 287
derati quali stipsi, nausea e sedazione (64). Il loro mentato fino ad un massimo di 15 mg/die) in uno utilizzo dovrebbe essere considerato solo nei casi studio in aperto della durata di 3 mesi, condotto in in cui tutte le altre terapie, farmacologiche e non, 20 pazienti affette da FM; gli Autori hanno ottenu- to miglioramenti significativi nel conteggio dei TPs(p<0,001), nello score mialgico (p<0,001), e nel Supplementi ormonali
FIQ (p<0,005). Gli scores per l’ansia e la depres- I pazienti con FM, solitamente, non presentano de- sione non sono stati modificati in modo significati- ficit ormonali evidenti, anche se molti sintomi del- vo dal trattamento nelle donne che hanno comple- la malattia ricordano quelli di alterazioni endocri- tato lo studio; le conseguenze a carico dell’apparato ne quali, ad esempio, l’ipotiroidismo. La terapia cardiovascolare, infine, non hanno avuto un signi- con ormoni tiroidei non è indicata nella FM per I β-bloccanti a basso dosaggio sono stati utilizza- Nonostante il riscontro di un deficit relativo di or- ti in casi selezionati in cui prevalevano i sintomi da mone della crescita (GH) ed il miglioramento in- disautonomia, quali palpitazioni e tachicardia or- dotto dalla sua somministrazione nei pazienti fi- tostatica; i loro effetti nella FM, tuttavia, non sono bromialgici, l’entusiasmo per questo approccio te- rapeutico è rapidamente scemato per la frequenzadegli effetti indesiderati, la necessità di frequentisomministrazioni per via parenterale ed i costi ele- PROSPETTIVE FUTURE
vati (66).
Un’altra modificazione ormonale di frequente ri- L’efficacia dei trattamenti attualmente utilizzati scontro nella FM è rappresentata dall’iporeattività nella FM è limitata ed è necessario, pertanto, svi- dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico e dai bassi luppare nuove molecole che agiscano a livello del livelli di dehydroepiandrosterone (DHEA). Tutta- SNC, testate in studi comparativi di lunga durata via, in uno studio in doppio cieco verso placebo, che coinvolgano casistiche numerose. Dati recenti condotto con modalità crossover, in cui il DHEA circa il polimorfismo dei geni per i recettori dei si- era somministrato al dosaggio di 50 mg/die per tre stemi serotoninergico e dopaminergico possono es- mesi, Finckh et al. (67) non hanno ottenuto alcun sere utili per sviluppare strategie farmacologiche miglioramento nella qualità della vita, intensità del più razionali di quelle attuali, basate sul genotipo dolore, affaticabilità, stato funzionale, funzioni co- dei pazienti (74). I soggetti con l’allele 5HTTLPR nel sistema serotoninergico sarebbero i candidati altrattamento con farmaci antidepressivi (75), men-tre i soggetti con polimorfismo genico nel sistema ALTRI FARMACI
dopaminergico, come il polimorfismo della regio-ne ripetitiva dell’esone III del recettore D4 per la I recettori per la SNT sono implicati nella proces- dopamina, sarebbero maggiormente suscettibili ad una terapia con farmaci dopaminergici (76).
nell’insorgenza del dolore della FM. Il tropisetron,un metabolita intermedio della trasformazione da5-hydroxytryptofano a L-tryptofano, si è dimo- CONCLUSIONI
strato più efficace del placebo, in due studi RCTs,nel trattamento della FM (68-69).
Il trattamento della FM rappresenta una sfida, sia Papadopoulos et al. (70), in uno studio pilota, han- per le conoscenze limitate circa l’eziologia della no osservato una sua efficacia analgesica nel dolo- malattia, sia per la scarsa risposta clinica alle tera- re fibromialgico, ma Koeppe et al. (71), analizzan- pie solitamente utilizzate nelle condizioni doloro- do la percezione del dolore e la sua processazione se croniche. Il riconoscimento dell’interazione tra a livello del SNC in uno studio in doppio cieco, non fattori neurobiologici, psicologici e comportamen- hanno ottenuto nessuna modificazione dopo la som- tali alla base della patogenesi della FM potrebbe ministrazione del tropisetron nei pazienti con FM.
ampliare le opzioni terapeutiche in base alle carat- Il pindololo, una molecola che ha una doppia azio- teristiche del singolo paziente (77). Le evidenze at- ne di blocco a livello beta-adrenergico ed a livello tuali suggeriscono l’utilità di un programma tera- dei recettori per la 5-HT (1A), è stato valutato da peutico multimodale in cui, all’utilizzo di farmaci Wood et al. (72) al dosaggio di 7,5 mg/die (incre- sintomatici, sia associata l’educazione del pazien- 288
te, l’approccio cognitivo-comportamentale e inibizione della ricaptazione della serotonina e del- l’eserci zio fisico per recuperare le funzioni defici- la noradrenalina, quali la venlafaxina, il milnaci- tarie e per mantenere nel tempo i risultati raggiun- pran e la duloxetina potrebbero essere utili nel trat- ti. I medici ed i pazienti dovrebbero essere infor- tamento della FM, ma la percentuale dei pazienti mati sulle teorie attualmente più accreditate circa i che hanno una buona risposta clinica al singolo trat- possibili meccanismi fisiopatologici che sottostan- tamento è modesta. La ciclobenzaprina, considera- no alla malattia e, quindi, stabilire degli obiettivi ta e commercializzata come miorilassante, ha una realistici da raggiungere con tutte le possibili mo- struttura chimica molto simile agli antidepressivi dalità terapeutiche disponibili. Numerosi farmaci triciclici ed è risultata efficace nella FM. Anche il sono stati utilizzati per modificare i vari sintomi la- tramadolo, un agonista debole per i recettori µ per mentati dai pazienti fibromialgici, in primo luogo gli oppioidi, e gli anticonvulsivanti come il gaba- per controllare il dolore, ma anche per migliorare pentin ed il pregabalin, sono molecole che sem- la qualità del sonno, l’ansia, la depressione e, in ul- brerebbero efficaci nel ridurre i sintomi della FM.
tima analisi, per migliorare la qualità della vita. Al- Nei pazienti che non rispondono alla monoterapia, cuni farmaci sono utilizzati per il loro meccanismo alcuni di questi farmaci possono essere utilizzati in d’azione, che interverrebbe su uno o più dei mec- combinazione. Il trattamento farmacologico, tutta- canismi fisiopatologici ipotizzati, altri per i loro ef- via, dovrebbe far parte di un approccio terapeutico fetti sui sintomi clinici di accompagnamento. Gli multidisciplinare e multimodale, che comprenda studi RCTs hanno evidenziato che gli antidepres- anche strategie non farmacologiche; la terapia fisi- sivi triciclici, quali l’amitriptilina, gli inibitori se- ca e l’approccio psicologico, infatti, in alcuni pa- lettivi della ricaptazione della serotonina, quali la zienti possono essere più efficaci del solo tratta- fluoxetina, ed i farmaci caratterizzati dalla duplice RIASSUNTO
La fibromialgia (FM) rappresenta una condizione clinica caratterizzata da dolore muscoloscheletrico diffuso che coin-
volge prevalentemente il sesso femminile. L’eziologia della FM non è ancora stata completamente chiarita, ma si ri-
tiene sia dovuta a un disordine della regolazione del dolore. Gli antidepressivi e i farmaci della ricaptazione sia della
serotonina che della noradrenalina, sono i più efficaci. I farmaci anticonvulsivanti gabapentin e pregabalin si sono di-
mostrati efficaci. Recentemente sono stati testati due farmaci in grado di inibire la ricaptazione sia della serotonina che
della noradrenalina, la duloxetina ed il milnacipran che hanno dimostrato risultati incorragianti. I risultati degli studi
clinici sui farmaci antinfiammatori sono stati deludenti, ma il tramadolo (associato o meno al paracetamolo) si è di-
mostrato efficace nel trattamento della FM.
Parole chiave - Sindrome fibromialgica, trattamento farmacologico, terapia della fibromialgia.
Key words - Fibromyalgia syndrome, pharmacological treatment, management of fibromyalgia.
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