Perspectiva histÓrica

PERSPECTIVA HISTÓRICA
IDADE DAS ERVAS, POÇÕES E MAGIA
Remédios antigos – Em todo o mundo. as civilizações antigas usavam
extractos de plantas como remédios. Muitos tinham apenas efeito de placebo
mas outros eram realmente efectivos.
Cerimónias e magia – Em muitas culturas, a administração de remédios era
acompanhada de rituais mágicos e/ou religiosos, que tendiam a intensificar o
efeito de placebo.
Ex: Ópio - extracto de papoilas (Papaver somniferum) – usado como
sedativo e analgésico na Europa e na Ásia
Folha de coca – usada na América do Sul pelos Incas como estimulante
Casca da chinchona – usada há séculos como antipirético e no tratamento
da malária
Ipecuanha – raiz usada para tratar a disenteria e como antipirético
SÉCULO XIX
Nascimento da Química como ciência – Separação, purificação,
isolamento, processos analíticos e sintéticos, identificação estrutural,
análogos sintéticos.
Princípio Activo – Composto responsável pelo efeito biológico de uma
planta ou extracto de plantas.
R = H, morfina
Cocaína
R = CH3CO, heroína
Outros princípios activos isolados no séc. XIX – nicotina, estricnina,
cafeína, emetina, colchicina, codeína, atropina, fisostigmina.
Muitos continham aminas – Alcalóides (por terem carácter básico).
Análise Estrutural
Peso molecular e fórmula molecular.
Identificação de grupos funcionais através de reacções características.
Estrutura global determinada por degradação em fragmentos identificáveis,usados para propôr uma estrutura.
Estrutura proposta sintetizada para testar as suas propriedades, emcomparação com o composto desconhecido.
Fármacos Semi-sintéticos – Sintetizados a partir de produtos naturais.
Ex., diacetilmorfina (heroína) a partir da morfina.
Fármacos Sintéticos – os primeiros exemplos eram gases e líquidos
voláteis usados como anestésicos gerais - ex., clorofórmio.
Tipicamente têm carácter hidrofóbico - 1ª Constatação da relação entrepropriedades físicas e um efeito farmacológico específico. Seringa hipodérmica – A sua introdução permitiu a administração dos
fármacos directamente na corrente sanguínea.
Muito útil para a administração de fármacos com absorção pobre a partir dosistema digestivo (ex., morfina).
O ‘Lado Negro’ – problema dos efeitos laterais: os princípios activos eram
mais potentes que os extractos originais de que provinham mas os perigos
de habituação e tolerância começaram a ser reconhecidos no final do século
XIX.
PRIMEIROS PASSOS COMO CIÊNCIA
(1910-1930)
Quimioterapia – segundo o princípio da quimioterapia, eram desenvolvidos
“venenos” para actuar sobre microorganismos mas não sobre as células do
hospedeiro – teoria da bala mágica (Paul Ehrlich, prémio Nobel da Medicina,
1908).
Salvarsan
(efectivo contra infecções por protozoários como a sífilis) O princípio da toxicidade selectiva tem sido a base do planeamento defármacos desde então.
O trabalho de Ehrlich foi pioneiro na demonstração de que háfrequentemente uma linha ténue separando os venenos dos remédios.
Na prática, é a dose administrada que determina qual o tipo de acção dofármaco.
Fármacos sintéticos – Os barbituratos e anestésicos locais foram
desenvolvidos no início do séc. XX.
Fenobarbitona
Pentobarbitona
(Barbituratos - Hipnóticos e sedativos – sem alternativas até aos anos 50).
Anestésicos locais – análogos mais simples da cocaína. Estratégia dasimplificação de estruturas naturais complexas.
Procaína
Compostos endógenos – Foram isolados, identificados e testados em
termos de actividade farmacológica vários compostos produzidos
naturalmente no corpo humano (ex., neuro-transmissores, hormonas) –
melhor conhecimento da química do organismo.
R = Me, Epinefrina (adrenalina)
Histamina
R = H, Norepinefrina (noradrenalina)
Tiamina (Vitamina B1)
Ácido ascórbico (Vitamina C)
Tiroxina
Leis reguladoras do consumo – Foram introduzidas as primeiras leis de
restrição do uso de drogas narcóticas e com efeitos de habituação.
INÍCIO DA ERA ANTIBACTERIANA
(1930-1945)
Sulfonamidas – Compostos de origem sintética que bloqueiam a síntese de
ácido fólico pelas células bacterianas, impedindo o crescimento celular
(agentes bacteriostáticos). As células dos mamíferos não são afectadas
porque não têm a capacidade de sintetizar o ácido fólico, que é fornecido
pelos alimentos.
Foram o 1º grupo de efectivo de drogas antibacterianas.
Prontosil
Sulfanilamida
Sulfapiridina
(1º fármaco efectivo no tratamento da pneumonia; usado para tratar Winston Churchill no Norte de África durante a 2ª Guerra Mundial) Penicilinas – A penicilina é um metabolito de um fungo. Foi descoberta nos
anos 20 e purificada no início da 2ª Guerra Mundial. Foi possível produzir
quantidades substanciais em 1944, para o desembarque aliado na
Normandia.
A estrutura da penicilina varia consoante as condições de fermentação.
As penicilinas impedem a síntese das paredes celulares das bactérias. Aágua entra na célula por osmose e a célula incha e eventualmente rebenta(lise).
Visto que efectivamente matam as células bacterianas, as penicilinas sãoagentes bactericidas. Não são tóxicas para as células humanas porque estasnão possuem parede celular.
Benzilpenicilina (Penicilina G)
Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)
Compostos endógenos – Foram isoladas e caracterizadas novas hormonas
e vitaminas. Foram identificadas muitas hormonas esteroidais importantes.
Os desafios colocados pela síntese destes compostos conduziram aodesenvolvimento de novas reacções químicas e a uma crescentecompreensão dos princípios de reactividade e da estereoquímica no controlode reacções químicas.
Estradiol Testosterona
Progesterona Corticosterona
Riboflavina Nicotinamida
Piridoxina Biotina
Retinal (vitamina A)
Cristalografia de Raios-X – foi desenvolvida neste período como ferramenta
poderosa para a identificação de estruturas químicas (ex., ergosterol,
penicilina).
Leis reguladoras – Até à 2ª Guerra Mundial, os fármacos não eram testados
quanto à sua segurança e eficiência antes de chegarem ao mercado. Apenas
se requeria rotulagem correcta.
Em 1937 ocorreu uma tragédia com um “elixir de sulfonamida” destinado atratar afecções de garganta. O solvente era etilenoglicol e da sua utilizaçãoresultou a morte de 107 crianças nos EUA. A legislação subsequente obrigoua testes de segurança. No entanto, ainda não eram efectuados ensaiosclínicos para testar a eficiência dos fármacos.
ERA DOS ANTIBIÓTICOS
(1945-1970S)
Batalha contra as infecções – Foi descoberto um largo conjunto de
antibióticos (ex., tetraciclinas, aminoglicósidos, cefalosporinas e macrólidos).
Foram preparadas penicilinas semi-sintéticas e foi administrado ácidoclavulânico com as penicilinas, com o objectivo de as proteger dadegradação por via enzimática.
Foram preparados fármacos sintéticos (ex., quinolonas e fluoroquinolonas).
Estreptomicina (1944)
Clortetraciclina (aureomicina) [1948]
Cefalosporinas (1948)
Eritromicina (1952)
Avanços na área das penicilinas semi-sintéticas.
O isolamento do intermediário biossintético ácido 6-aminopenicilânico
(6-APA) – Beecham (1960) possibilitou a preparação de um largo grupo
de penicilinas semi-sintéticas por acilação (ex., ampicilina, amoxicilina).
6-APA Análogos semi-sintéticos
Ampicilina (Penbritina)
Amoxicilina (amoxil) [1964]
Ácido clavulânico
(Beecham – 1976; metabolito de um fungo; inibe as β-lactamases)
Activa Inactiva
Ácido nalixídico (1962)
Fármacos psicotrópicos – Grande avanço nos fármacos dirigidos ao SNC
(esquizofrenia, ansiedade, depressão) nos anos 50 e 60.
Clorpromazina (1952)
Haloperidol (Haldol) [1958]
mais potente e com menos efeitos laterais que a clormoprozina Ansiolíticos –meprobamato e benzodiazepinas
Meprobamato (1950)
Antidepressivos tricíclicos (ex., imipramina) – descobertos em ensaios
de expansão do anel central das fenotiazinas.
Imipramina (1956)
Inibidores da monoamina oxidase (MOAI) (ex., iproniazida e fenelzina) –
A MOA está envolvida no metabolismo de neuro-transmissores importantes
como a norepinefina e a serotonina. Quando é inibida, os transmissores são
metabolizados lentamente e podem activar os seus receptores por períodos
mais prolongados, contrariando os efeitos da depressão.
Descobriu-se também que a utilização de iões lítio (sob a forma de
carbonato de lítio) é útil no tratamento de doenças maníaco-depressivas.
Iproniazida
Fenelzina (Nardil)
Fármacos para o sistema cardiovascular – vários grupos importantes
deste conjunto de fármacos chegaram ao mercado nos anos 60 e 70.
As di-hidropiridinas (ex., nifedipina) foram introduzidas para o tratamento
da angina de peito.
Actuam bloqueando o movimento do cálcio nos canais de iões. O cálcio é o
sinal para a libertação de neurotransmissores (ex., norepinefrina). A inibição
da corrente de iões cálcio reduz os níveis de norepinefrina no coração,
levando a um relaxamento do músculo cardíaco.
Nifedipina (1967)
Os primeiros β-bloqueantes (antagonistas dos receptores β-adrenérgicos do
coração) foram desenvolvidos nos anos 60.
Actuam por ligação aos receptores de norepinefrina, impedindo-os de seractivados e causando relaxamento do músculo cardíaco (exs., propanolol,practolol, atenolol).
Foram inicialmente introduzidos para tratar a angina de peito mas vieram arevelar-se agentes anti-hipertensivos eficientes.
Propanolol (1964)
R = Me, Practolol (1970)*
R = NH2, Atenolol
*retirado devido a efeitos adversos após uso prolongado.
Agentes anti-úlceras – Até aos anos 70, o tratamento de úlceras não era
muito eficiente – tentativa de neutralização dos ácidos o estômago com
hidrogenocarbonato de sódio.
O primeiro agente anti-úlceras verdadeiramente eficiente foi a cimetidina.
Cimetidina (Tagamet) [1976]
A cimetidina foi desenvolvida com o objectivo de impedir a histamina deinteractuar com os receptores presentes na parede do estômago e impedir alibertação de ácido gástrico 6 menor irritação e cicatrização mais rápida.
A cimetidina foi o fármaco sob prescrição médica mais vendido no mundo até
ser substituída pela ranitidina (Zantac) em 1988.
Ranitidina (Zantac) [1981]
Agentes anti-asma – Investigações iniciais (pós-1945) centradas na síntese
de análogos da epinefrina.
Objectivo – activar receptores adrenérgicos nas vias respiratórias, aliviando
os espasmos causados pela asma.
A epinefrina (adrenalina) pode ser usada para tratar a asma em situação
aguda mas tem efeitos laterais a nível cardiovascular.
A isoprenalina foi a primeira droga efectiva contra a asma, mas também tem
efeitos laterais.
A busca de agentes selectivos para as vias respiratórias mas não para o
coração conduziu à descoberta do salbutamol.
Isoprenalina (1951)
Salbutamol (1967)
Anestésicos locais – A lidocaína ultrapassou a procaína como anestésico
mais utilizado pelos dentistas.
Lidocaína (xilocaína) [1948]
Contraceptivos orais – Foram descobertos nos anos sesenta.Têm
estruturas esteroidais que mimama hormona natural progesterona e
impedem a ovulação.
A progesterona não é adequada para administração oral porque érapidamente metabolizada no fígado.
A introdução de grupos acetilénicos conduziu a contraceptivos oraismetabolicamente estáveis (ex., noretinodrel, etinodiol diacetato).
Noretinodrel (Enavid) [1960]
Etinodiol diacetato
Descoberta e planeamento de fármacos – Neste período a descoberta de
novos fármacos baseou-se na estrutura de compostos-guia.
Foram sintetizados milhares de compostos com o objectivo de encontrarnovos fármacos.
Estima-se que mais de 90% dos fármacos utilizados em meados da décadade 60 eram desconhecidos no final da década de 30.
Mas – o planeamento ainda estava na “infância”.
Os mecanismos de acção dos fármacos a nível molecular eram
desconhecidos.
No entanto, verificou-se com frequência que certas “porções” do composto-
guia eram essenciais para a actividade biológica.
Conceito de farmacóforo – conjunto de átomos cruciais para a actividade.
Estas observações davam alguma indicação sobre a estrutura dos pontos deligação às moléculas-alvo (ex., proteínas) mas os alvos eram tratadosessencialmente como “caixas-pretas”.
Mesmo assim, foram estabelecidas estratégias úteis no planeamento defármacos. Por exemplo: a) Moléculas complexas de origem natural podiam ser simplificadas semperda significativa de actividade.
b) A actividade e selectividade de moléculas muito simples podiam por vezesser melhoradas tornando-as mais rígidas.
Legislação – No final dos anos 50 foi introduzida a talidomida no mercado
europeu como sedativo/hipnótico seguro.
Em 1962, tornou-se claro que a talidomida é teratogénica.
Talidomida
Desde então, foram introduzidos mais controlos nos processos de aprovaçãode novos fármacos – testes de segurança e toxicologia, bem como provacientífica de que o fármaco tem o efeito proclamado.
A IDADE DA RAZÃO?
(1970S – presente)
Planeamento de fármacos – A ênfase mudou de investigação orientada a
partir da estrutura para investigação orientada para o tipo de alvo a atingir
(ex., os agentes anti-hipertensivos captopril e enalapril).
Captopril (Capoten) [1977]
Enalapril
“Revolução” biológica
“Revolução” química
“Revolução” informática
Globalização – surgimento das companhias farnacêuticas multinacionais e
racionalização da legislação entre países diferentes.
DESAFIOS PARA O FUTURO
Situação actual de algumas doenças
Doenças essencialmente curáveis
Doenças aliviadas
Doenças que ainda constituem desafios

Source: https://fenix.tecnico.ulisboa.pt/downloadFile/3779571244043/QM3_PERSPECTIVA%20HIST%D3RICA.pdf