11-143_opmaak_ap

Tijdschr. voor Geneeskunde, 68, nr. 6, 2012
De plaats van liraglutide in de behandeling van patiënten
met diabetes mellitus type 2
Samenvatting
„Glucagon-like peptide-1” (GLP-1)-receptoragonisten zijn ingetreden in het behandelingsarsenaal van diabetes mellitus type 2. Liraglutide is een GLP-1-analoog dat slechts één keer per dag toegediend hoeft te worden.
Fase III-studies tonen een geglycosyleerd hemoglobine (HbA )-reductie van gemiddeld 1% tot 1,5% over het ganse scala van patiënten met diabetes mellitus heen (van monotherapie tot combinatietherapie met orale antidiabetica), zonder toename van het risico op hypoglykemie. Naast een verbeterde glykemiecontrole ziet men ook een gewichtsverlies van gemiddeld twee tot drie kilogram. Doorheen de klinische studies noteert men interessante bevindingen die een louter bètaceleffect overstijgen, zoals een verbeterde bloeddruk en gun- stige effecten op indirecte cardiovasculaire merkers. Studies in preklinische modellen tonen een verbete- ringspotentieel van de bètacelfunctie. Als belangrijkste bijwerking wordt nausea van voorbijgaande aard gemeld. Momenteel wordt liraglutide in België terugbetaald aan patiënten met diabetes mellitus type 2, bij wie orale therapie met een combinatie van metformine en sulfonylurea onvoldoende is om een goede gly- Inleiding
progressieve vermindering van de bètacelfunctie zoukunnen stopzetten. Bovendien wordt op dit falen van Diabetes mellitus type 2 is een groeiend gezondheids- de bètacel vaak te traag ingegrepen, waardoor 43% van probleem, met een stijgende prevalentie en een belang- de patiënten het therapeutische doel, HbA rijke invloed op de gezondheidsbudgetten door de micro- en vooral de macrovasculaire verwikkelingen van de Sinds kort zijn er twee nieuwe klassen van midde- ziekte. Het doel van de behandeling van diabetes mel- len in het arsenaal van glucoseverlagende producten bij litus is de preventie van verwikkelingen om zo de gekomen, beide steunend op het incretinesysteem: de levenskwaliteit te vrijwaren. Bij de behandeling beoogt „glucagon-like peptide-1” (GLP-1)-receptoragonisten en men een strikte glykemieregeling, met een streefwaarde de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmers.
van het geglycosyleerd hemoglobine (HbA ) van < 7%.
De gebruikelijke therapieschema’s steunen typisch opmetformine als „insulinesensitizer”, producten die de Het incretinesysteem
insulinesecretie in de bètacel stimuleren (zoals sulfo-nylurea of gliniden) en insuline. Deze laatste producten Incretinen zijn een groep van peptidehormonen die hebben echter belangrijke bijwerkingen, zoals een ver- na de inname van voedsel afgescheiden worden door hoogd risico op hypoglykemie (tot 25% per jaar bij neuro-endocriene cellen (K- en L-cellen) in de darm- patiënten onder insuline sinds > 5 jaar) (1) en een wand. Reeds in de jaren zestig werd vastgesteld dat er gewichtstoename („United Kingdom prospective diabe- na de toediening van perorale glucose een sterkere tes study” (UKPDS): tot 8 kg op 12 jaar) (2). Een bij- insulinerespons optrad in vergelijking met de intrave- komend probleem in het handhaven van de glykemie- neuze toediening van glucose. Dit effect werd toege- controle bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is dat schreven aan de incretinen en wordt het „incretine- dit een progressieve ziekte is. Geen enkele van de klas- effect” genoemd. De belangrijkste incretinen zijn GLP-1 sieke behandelingen heeft kunnen aantonen dat ze de en glucoseafhankelijk insulinotropisch polypeptide(GIP). Samen zijn ze verantwoordelijk voor 60% tot70% van de postprandiale insulineproductie bij gezonde Dienst IG endocrinologie, UZ Leuven campus Gasthuisberg.
Correspondentieadres: prof. dr. C. Mathieu, dienst IG endocri- volwassenen. Omdat ze de insulinesecretie op een glu- nologie, UZ Leuven campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 coseafhankelijke manier stimuleren, veroorzaken ze Leuven; e-mail: [email protected] Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is er naast (7). Natuurlijk GLP-1 is echter een peptide (waardoor bètaceldisfunctie ook sprake van een verminderd incre- het parenteraal toegediend moet worden) en heeft een tine-effect (4). Alhoewel dit initieel werd verondersteld, zeer korte halfwaardetijd (< 2 minuten na in vivo-injec- werd geen verminderde plasmaspiegel van GLP-1 of GIP tie) doordat het snel wordt afgebroken door het endo- vastgesteld bij diabetespatiënten (5). De intraveneuze toe- geen peptidase DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4).
diening van suprafysiologische dosissen van GLP-1 bij dia- De industrie heeft twee mechanismen gekozen om betespatiënten kon de glucosegeïnduceerde insulinesecretie toch de gunstige effecten te kunnen uitbaten. Enerzijds wel doen toenemen tot normale waarden (6). Dit werd werden GLP-1-analogen ontwikkeld met een langere wer- niet gezien na de inspuiting van suprafysiologische dosis- kingsduur (subcutane toediening). Hiervan zijn twee pro- sen van GIP (7). Het verminderde incretine-effect bij dia- ducten op de markt (exenatide of Byetta® en liraglutide betes mellitus type 2 wordt dus waarschijnlijk veroorzaakt of Victoza®); nog meer producten zijn in ontwikkeling door een resistentie van de bètacel aan GIP en GLP-1.
(albiglutide, taspoglutide, lixisenatide en exenatide long- In vitro-studies en studies in diermodellen hebben acting release). Anderzijds werden moleculen ontwik- aangetoond dat GLP-1-analogons niet alleen de bètacel- keld die DPP-4 kunnen remmen: de gliptinen (orale toe- functie, maar ook de bètacelmassa doen toenemen (8).
diening). Momenteel zijn er drie DPP-4-remmers op de Bij de mens werd dit echter niet onderzocht. Indien de Belgische markt die terugbetaald worden in combinatie functionele bètacelmassa zou toenemen bij de mens, met metformine: sitagliptine (Januvia®), vildagliptine (Galvus® en Eucreas®) en saxagliptine (Onglyza®).
echter nog niet geobjectiveerd in langdurige studies.
Doordat GLP-1-receptoren wijd verspreid zijn in het lichaam, heeft GLP-1 naast zijn positieve effect op de bèta- Liraglutide: farmacokinetiek en -dynamiek
cel ook veel andere invloeden. In de alfacel remt het deglucagonsecretie, waardoor de gluconeogenese in de lever Liraglutide bestaat net zoals natuurlijk GLP-1 uit een afneemt en dit op een glucoseafhankelijke manier. Bij peptide van 30 aminozuren, met twee aanpassingen: op hypoglykemie wordt de glucagonexcretie namelijk niet positie 34 werd lysine vervangen door arginine en op beïnvloed door de toediening van GLP-1-analogen (7).
positie 36 werd een vetzuurketen toegevoegd (fig. 1) Daarnaast zijn er ook verschillende „extrapancreatische” (13). Op die manier heeft liraglutide een aminozuurse- effecten van GLP-1 en zijn synthetische analogen beschre- quentie die voor 97% identiek is aan natuurlijk GLP-1.
ven die van groot belang kunnen zijn in de behandeling Dit is de reden waarom er slechts zelden antistoffen wor- van diabetes mellitus type 2 gezien het hoge risico op den gevormd tegen liraglutide (4% tot 13%) in verge- cardiovasculaire verwikkelingen. Na de toediening van lijking met exenatide (tot 43%), dat geen echt analogon, GLP-1 observeert men een vermindering van het hon- maar een homoloog van humaan GLP-1 is (13). Exena- gergevoel en de voedselopname (centraal effect), een ver- tide heeft namelijk slechts voor 53% structuurgelijkenis traging van de maaglediging en een gewichtsdaling (9, met humaan GLP-1 en is gebaseerd op exendine-4, een 10). De glucosehomeostase wordt dus op verschillende peptide voorkomend bij een reptiel, het gilamonster.
manieren beïnvloed door incretinegebaseerde behande- De totale werkingsduur van liraglutide bedraagt lingen: door glucoseafhankelijke stimulatie van de insu- ongeveer 24 uur, waardoor liraglutide maar één keer per linesecretie, remming van de postprandiale glucagonse- dag toegediend moet worden. Aan de basis van deze cretie, vermindering van de voedselopname en vertraging verlengde werking liggen verschillende mechanismen: enerzijds zullen de liraglutidemoleculen na subcutane GLP-1-analogons hebben ook een positieve invloed op inspuiting associëren tot heptameren, die ter plaatse verschillende cardiovasculaire risicofactoren, die net bij onder de huid blijven. Deze heptameren dissociëren diabetespatiënten zo belangrijk zijn. Ze hebben een bloed- traag en het is enkel in de monomere vorm dat liraglu- drukverlagend effect en doen verschillende indirecte car- tide in de bloedbaan geraakt. Anderzijds zullen de mole- diovasculaire merkers dalen, zoals het hoogsensitieve C- culen in de bloedbaan een gedeeltelijk reversibele bin- reactieve proteïne (hsCRP), het breinnatriuretisch peptide (BNP) en plasminogeenactivatorremmer-1 (PAI-1) (11).
Er zijn ook aanwijzingen dat GLP-1-analogen de myocardfunctie zouden kunnen verbeteren bij patiën-ten na een doorgemaakt myocardinfarct (12).
Therapeutische toepassing
van het incretinesysteem
De intraveneuze toediening van farmacologische dosis-sen GLP-1 bij patiënten met diabetes mellitus leidt toteen glucoseafhankelijke vrijzetting van insuline, over-eenkomstig het insulineprofiel van gezonde personen Fig. 1: Structuur van liraglutide.
De plaats van liraglutide in de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 Geslacht, leeftijd of injectieplaats heeft geen effect weefsel, wat de mogelijkheid suggereert van een direct op de farmacokinetiek van liraglutide. Ook voor gewicht effect van GLP-1 op het cardiovasculaire systeem (18).
of ras is er geen dosisaanpassing noodzakelijk. Er wer- Het protectieve effect van GLP-1-analogen op ischemi- den geen klinisch relevante medicamenteuze interacties sche letsels werd gedocumenteerd in diermodellen, die gedocumenteerd (14, 15). Liraglutide kan toegediend aantoonden dat GLP-1-analogen de infarctgrootte kunnen worden onafhankelijk van de maaltijd, maar wel het reduceren en het resultaat kunnen verbeteren na een best op hetzelfde ogenblik van de dag. Indien een injec- experimenteel myocardinfarct (19). Daarnaast leiden tie vergeten wordt, kan de volgende dag gewoon de vol- GLP-1-analogen ook tot een toegenomen diurese in dier- gende injectie gegeven worden, zonder compensatie voor de gemiste dosis. Indien verkeerdelijk twee dosissenworden ingespoten, is er geen verhoogd risico op hypo-glykemie, alhoewel de hoge plasmaconcentratie van lira- Liraglutide: klinische studies
glutide wel meer bijwerkingen kan veroorzaken, zoalsmisselijkheid.
In fase I- en II-studies werd aangetoond dat liraglutide de Liraglutide wordt in het lichaam uiteindelijk volle- postprandiale insulinesecretie bij patiënten met diabetes dig afgebroken door endogene peptidasen, waaronder mellitus type 2 doet toenemen tot het niveau van gezonde DPP-4, op een gelijkaardige manier als natuurlijk GLP- vrijwilligers en dat deze stimulatie glucoseafhankelijk is 1. Dit suggereert dat de accumulatie van liraglutide bij (21). Er werd ook een positief effect op de systolische patiënten met lever- of nierinsufficiëntie weinig waar- bloeddruk en het gewicht vastgesteld (22). Daaropvol- schijnlijk is, maar de gegevens hierover zijn beperkt.
gend werd een uitgebreid fase III-programma uitgewerkt, Daarom wordt liraglutide niet aangeraden bij patiënten met als doel de effectiviteit en de veiligheid van liraglu- met ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Sommige andere tide te bepalen in monotherapie en in combinatie met incretinetherapieën (exenatide en sitagliptine) worden orale antidiabetica en zo de plaats te bepalen van lira- wel renaal geëlimineerd, waardoor zij tegenaangewezen glutide binnen de behandeling van diabetes mellitus zijn bij ernstige nierinsufficiëntie of een dosisaanpas- type 2. Het „Liraglutide Effect and Action in Diabetes” (LEAD)-programma bestond uit zes gerandomiseerde kli-nische studies waarbij liraglutide vergeleken werd metverschillende orale antidiabetica, met insuline glargine Liraglutide:
en ook met exenatide. In totaal werden 4.456 patiënten preklinische en mechanistische studies
tussen de 18 en de 80 jaar gerandomiseerd. Patiënten meteen body mass index (BMI) > 45 kg/m2, nier- of lever- Verschillende in vitro-studies en diermodellen toonden insufficiëntie, therapieresistente hypertensie en kanker aan dat GLP-1-analogons de bètacelfunctie en de bèta- werden meestal uitgesloten. De studies duurden 26 tot celmassa doen toenemen. Het effect van GLP-1 op de 52 weken. De startdosis van liraglutide bedroeg telkens bètacelfunctie is dubbel: enerzijds is er een direct posi- 0,6 mg/d en deze werd wekelijks met 0,6 mg/d opge- tief effect op de glucosegevoeligheid en de insulinese- dreven tot 1,2 of 1,8 mg/d (tabel 1) (23-28).
cretie van de bètacel, anderzijds is er een langetermijn- Uit het studieprogramma bleek dat liraglutide effectief effect op de insulinesecretie door een verhoging van de was in elke behandelgroep wat betreft de verlaging van gentranscriptie van insuline (13). Na de toediening van HbA . Liraglutide 1,2 en 1,8 mg/d in monotherapie waren GLP-1-analogen werd ook een toename gezien van de significant actiever dan glimepiride in monotherapie bètacelmassa, enerzijds door de remming van apoptose (LEAD 3), met een respectievelijke daling van het HbA1c en anderzijds door de stimulatie van neogenese en de van 0,8%, 1,1% en 0,5% (respectievelijk: p = 0,0014 en proliferatie van bètacellen (16). Omdat het gaat om een p < 0,0001). Bij combinatietherapie met metformine was verminderde lipotoxiciteit- en cytokinegemedieerde bèta- liraglutide 0,6, 1,2 en 1,8 mg/d effectiever dan een placebo celapoptose, kan men ook spreken van een verminderde (p < 0,0001) en even doeltreffend als glimepiride wat glucolipotoxiciteit (17). Ook het effect van GLP-1-ana- logen op de voedselinname en het lichaamsgewicht werd therapie met glimepiride waren liraglutide 1,2 en 1,8 mg/d duidelijk aangetoond in diermodellen. Larsen et al.
effectiever dan een placebo (p < 0,0001) en ook doeltref- bewezen onder andere dat een eenmalige dosis van lira- fender dan rosiglitazon (p < 0,0001) (LEAD 1). Liraglu- glutide (50 en 200 µg/kg) geassocieerd was met een tide 1,2 en 1,8 mg/d waren ook effectiever dan een pla- verminderde nachtelijke voedselopname bij normale rat- cebo bij de combinatie met metformine en rosiglitazon ten (16,3 en 8,7 g voedselinname bij respectievelijk 50 (p < 0,0001) (LEAD 4). Bij de combinatie met metformine en 200 µg/kg versus 22 g voedselinname bij een pla- en glimepiride was liraglutide 1,8 mg/d niet alleen doel- cebo; p < 0,05) en bij obese ratten (10,0 en 5,8 g versus treffender dan een placebo (p < 0,05), maar ook dan insu- 12,5 g; p < 0,05) (9). Deze vermindering van voedselin- line glargine (p < 0,05) (LEAD 5). In een aanvullende name ging gepaard met een gewichtsreductie van onge- LEAD 6-studie bleek liraglutide (enkel 1,8 mg/d) ook effi- ciënter dan exenatide (2 ≈ 10 µg/d) in combinatie met Recente diermodellen bij muizen bewezen de expres- metformine en/of glimepiride wat betreft de verlaging van sie van GLP-1-receptoren in cardiaal en endotheliaal Resultaten van het LEAD-programma. Metformine en/of glimepiride Liraglutide 1,8 mg HbA : geglycosyleerd hemoglobine; LEAD: “Liraglutide Effect and Action in Diabetes”.
Een latere meta-analyse toonde dat de daling van en de bètacelfunctie (cf. supra). De invloed op de bèta- die veroorzaakt werd door liraglutide meer uit- cel is echter moeilijk te bestuderen bij mensen. Daar- gesproken was bij een hogere uitgangswaarde van naast is de bètacelturnover bij mensen veel trager dan bij sommige proefdieren, zoals bijvoorbeeld ratten, ging werd vastgesteld. Op dit moment zijn er weinig waardoor het onduidelijk is wanneer het effect op de gegevens over de duurzaamheid van het effect van lira- menselijke bètacelmassa opspoorbaar zal zijn. In de glutide op het HbA , maar de resultaten van de LEAD LEAD-studies werden wel aanwijzingen gevonden voor 3-extension studie (gedurende twee jaar) zijn hoopge- een verbeterde bètacelfunctie. Deze werd geschat door HOMA (homeostasis model assessment), C-peptide en de eerste acht tot twaalf weken van de behandeling met pro-insuline/insulineratio. HOMA verbeterde met 28% liraglutide hield aan gedurende de twee jaar durende tot 34% na de inname van liraglutide. Of liraglutide en verlenging van de studie. In de LEAD-studies leidde lira- andere incretinetherapieën de bètacelmassa en de bèta- glutide tot gewichtsverlies in alle behandelingsgroepen, celfunctie zullen bewaren en zo de ziekteprogressie van met een gemiddeld gewichtsverlies van twee tot drie diabetes mellitus type 2 zullen vertragen bij klinisch kilogram. Tijdens de eerste zestien weken van de toe- gebruik, valt nog te bewijzen in langetermijnstudies.
diening van liraglutide was het gewichtsverlies pro-gressief, waarna het stabiel bleef, ook in de twee jaardurende extension studie van LEAD 3. Ter vergelijking: Bijwerkingen
bij verschillende studies met exenatide bleef het beko-men gewichtsverlies stabiel tot drie jaar na de start van Over het hele LEAD-programma waren ernstige hypo- exenatide (29). Een gepoolde analyse van de LEAD-stu- glykemieën (gedefinieerd als hypoglykemieën waarbij dies 1 tot 5 toonde dat het gewichtsverlies afhankelijk de hulp van een derde noodzakelijk was) zeldzaam. In was van de BMI: de beste resultaten werden gezien bij de studiegroepen zonder sulfonylurea waren ze zelfs een hogere BMI. Het gewichtsverlies werd niet veroor- afwezig. Dit is volledig in de lijn van de verwachtingen, zaakt door de gastro-intestinale bijwerkingen omdat het gebaseerd op de glucoseafhankelijke stimulatie van insu- gewicht ook bij patiënten zonder gastro-intestinale linesecretie (en de suppressie van glucagonsecretie) door liraglutide. Van de 2.735 patiënten die liraglutide kre- In vitro-studies en diermodellen wezen reeds op het gen in de LEAD-studies, werd slechts bij zes een ernstige positieve effect van GLP-1-analogons op de bètacelmassa hypoglykemie vastgesteld. Deze zes patiënten kregen elk De plaats van liraglutide in de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 een combinatie met sulfonylurea en vijf van de zes producten worden het best niet opgestart bij patiënten patiënten namen ook gelijktijdig metformine. De fre- met (acute of chronische) pancreatitis in de voorge- quentie van lichte hypoglykemieën was ook zeer laag, schiedenis. Indien er ernstige buikpijn ontstaat na de namelijk gelijkaardig aan de frequentie van hypoglyke- start van een GLP-1-receptoragonist, moet men bedacht mieën die gemeld werden bij de inname van een placebo.
De belangrijkste bijwerking van liraglutide was mis- selijkheid, met minstens één episode bij 10,5% tot 40%van de LEAD-patiënten. De misselijkheid was meestal mild Liraglutide: cardiovasculair effect
en van voorbijgaande aard en verminderde na drie tot vierweken. Minder dan 10% van de patiënten die liraglutide In de LEAD-studies verlaagde liraglutide de systolische kregen, had na vier weken nog last van misselijkheid.
bloeddruk met 2,1 tot 6,7 mmHg, wat een klinisch belang- Hierbij werd geen duidelijk dosisafhankelijk verband opge- rijk effect is. De combinatie van hypertensie en slecht gere- merkt. In totaal stopte slechts 0,3% tot 6,0% van de patiën- gelde diabetes mellitus verdubbelt namelijk het risico op ten met liraglutide vanwege de misselijkheid. Het risico hart- en vaatziekten. De bloeddrukverlaging trad op binnen hierop kan verminderd worden door de dosis gradueel op de eerste twee weken en hield aan gedurende de duur van te bouwen. Patiënten worden in elk geval het best vooraf de studie (26 weken). Dat de bloeddrukverlaging sneller op de hoogte gebracht van het risico op misselijkheid.
optrad dan significant gewichtsverlies, suggereert dat het In preklinische studies bij ratten induceerde liraglu- mechanisme van bloeddrukverlaging onafhankelijk is van tide C-celhyperplasie, C-celadenomen en zelfs medullaire het effect van liraglutide op het lichaamsgewicht.
schildkliercarcinomen (30). Deze afwijkingen werden Een meta-analyse van de zes LEAD-studies toonde ook telkens voorafgegaan door een stijging in het calcitonine.
een significante daling van cardiovasculaire risicomer- De afwijkingen kwamen niet voor bij primaten, zelfs niet kers, zoals totale cholesterol (– 5 mg/dl), LDL-cholesterol na de toediening van zeer hoge dosissen liraglutide. Het (– 8 mg/dl), triglyceriden (– 18 mg/dl), vrije vetzuren is onduidelijk of er enig effect op de C-cellen aanwezig (– 0,09 mmol/l), BNP (– 11,9%) en hsCRP (– 23,1%), na is bij mensen omdat mensen minder C-cellen hebben dan 26 weken behandeling met liraglutide (33). In een studie ratten en de expressie van GLP-1-receptoren op mense- van Courrèges et al. werd het significante effect van lira- lijke C-cellen zeer laag is (30). In de klinische studies glutide op triglyceriden, BNP en hsCRP bevestigd, maar van fase III werd geen enkele keer een stijging van het niet op cholesterol en LDL-cholesterol (11). Zoals in vorige calcitonine vastgesteld, maar de ontwikkeling van een studies reeds aangetoond, werd er ook een positieve medullair schildkliercarcinoom kan jaren duren en de invloed van liraglutide bevestigd op PAI-1.
lage incidentie maakt enige inschatting van het risico Daarnaast zijn er verschillende klinische studies die zeer moeilijk. In afwachting van verder onderzoek, wordt wijzen op een mogelijk positieve invloed van GLP-1- liraglutide afgeraden bij patiënten met een persoonlijke analogons op de myocardiale en de endotheliale functie, of familiale voorgeschiedenis van medullaire schildklier- waardoor ze een rol zouden kunnen spelen bij patiën- kanker of multipele endocriene neoplasie type 2A of 2B.
ten met congestief hartfalen (34) of coronairlijden (35).
Het gebruik van GLP-1-receptoragonisten is moge- lijk gerelateerd aan het ontstaan van acute pancreatitis.
In de klinische studies met liraglutide werden zeven De plaats van liraglutide in de behandeling van
patiënten met pancreatitis gemeld, in vergelijking met diabetes mellitus type 2
een patiënt in de controlegroep. Dit aantal is echter teklein om een associatie te bevestigen. Bij de postmar- De behandeling van diabetes mellitus type 2 is zeer sterk keting surveillance van exenatide werden sinds 2005 afhankelijk van het type patiënt (oudere patiënten of daarentegen al meer dan 200 patiënten met pancreatitis patiënten met nierinsufficiëntie, obesitas, een risico op gemeld aan de US Food and Drug Administration (FDA), hypoglykemieën, cardiovasculair lijden, enz.). Interna- geassocieerd aan het gebruik van exenatide (31). Het tionale en lokale richtlijnen (ADA, Leuvens behande- causaal verband tussen het gebruik van GLP-1-receptor- lingsprotocol) stellen een stapsgewijze opbouw van de agonisten en het ontstaan van pancreatitis is echter therapie voor. Hieruit blijkt dat metformine nog altijd het moeilijk aan te tonen aangezien pancreatitis geassocieerd eerstekeuzepreparaat is voor de initiële behandeling van is met multipele risicofactoren (galstenen, alcohol, obe- diabetes mellitus type 2 en dit vanaf het moment van de sitas, hypertriglyceridemie, enz.) en ook met diabetes diagnose. Bij falen van deze therapie of bij tegenaan- mellitus type 2 zelf. Patiënten met diabetes mellitus type wijzingen zijn sulfonylurea en thiazolidinedionen een 2 hebben namelijk een driemaal hogere kans op het ont- logische tweede stap. De LEAD-studies suggereren dat wikkelen van pancreatitis. Een retrospectieve studie bij liraglutide hier ook een goede keuze zou zijn. GLP-1- 88.000 patiënten gedurende één jaar toonde dat het rela- agonisten worden echter op basis van hun therapeuti- tieve risico op het ontwikkelen van pancreatitis sta- sche potentieel, hun bijwerkingenprofiel en vooral ook tistisch gelijk was bij het gebruik van exenatide, sita- hun economische impact in derde lijn voorzien bij falen gliptine, metformine of glyburide (een sulfonylureum) van metformine en sulfonylurea. Dit is ook de enige (32). Het blijft dus onduidelijk of GLP-1-receptorago- mogelijkheid in België tot terugbetaling van deze midde- nisten een acute pancreatitis kunnen veroorzaken. Deze insulinetherapie; voor liraglutide is er bovendien een liraglutidedosis van 1,8 mg/d en niet met 1,2 mg/d, mogelijkheid tot associatie aan metformine en pioglita- de enige dosis die in België terugbetaald wordt gedu- zon). Artsen worden op dat ogenblik geconfronteerd met rende de eerste zes maanden. De dosis van exenatide verschillende keuzemogelijkheden: ofwel toevoegen van (2 ≈ 10 µg/d) komt wel overeen met de dosis die van in een traagwerkend insuline (isofaan insuline (NPH) of het begin terugbetaald wordt in België.
glargine), ofwel toevoegen van een GLP-1-receptorago- Verder was er geen significant verschil in gewichts- nist. Binnen de laatste keuze blijft dan de vraag of er verlies en bloeddruk tussen liraglutide en exenatide. De voor exenatide of liraglutide gekozen wordt. Het LEAD- belangrijkste bijwerking bij liraglutide en exenatide was programma heeft twee studies die deze vragen pogen te opnieuw misselijkheid, maar deze nam sneller af bij de groep met liraglutide dan bij die met exenatide. Na vijf In de LEAD 5-studie werd de toevoeging van lira- weken had nog 8,1% van de patiënten last van nausea glutide 1,8 mg/d vergeleken met de toevoeging van insu- bij liraglutide, in vergelijking met 15,8% bij exenatide.
line glargine bij diabetespatiënten onder metformine In een aanvullende studie van veertien weken wer- (2 g/d) en sulfonylurea (glimepiride 4 mg/d) (27). Dit den de patiënten die exenatide kregen overgeschakeld op is een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uit- liraglutide, terwijl de andere patiënten liraglutide ver- gevoerd op 581 patiënten gedurende 26 weken. De groep der kregen (36). Hieruit bleek dat er bij de patiënten met insuline glargine was wel „open label”. De studie die overschakelden op liraglutide een extra effect werd toonde aan dat liraglutide 1,8 mg/d het HbA met gemiddeld 1,3% en insuline glargine met 1,1% in (– 0,9 kg) en de systolische bloeddruk (– 3,8 mmHg), vergelijking met 0,2% bij een placebo. Het effect van met slechts minimale hypoglykemie of misselijkheid liraglutide was significant beter dan een placebo (p < 0,05), maar ook dan insuline glargine (p < 0,05). De Liraglutide in een dosis van 1,8 mg/d is dus effec- klinische relevantie van dit kleine verschil in de verbe- tiever dan exenatide, met minder nausea op langere ter- mijn, maar zonder verschil in gewichtsdaling.
is echter niet duidelijk. De studie gebeurde overigens Wanneer men kiest binnen de groep van de increti- met een dosis van liraglutide 1,8 mg/d en niet met negebaseerde therapieën, kan men zich ook de vraag 1,2 mg/d, wat in België de enige dosis is die terugbetaald stellen of er argumenten zijn om liraglutide te kiezen wordt in de eerste zes maanden. Verder treedt een boven orale DPP-4-remmers. Momenteel beschikt men belangrijk verschil in gewichtsverlies op: bij liraglutide over een rechtstreeks vergelijkende studie tussen lira- vielen de patiënten gemiddeld 1,81 kg af, terwijl ze met glutide en sitagliptine bij patiënten op monotherapie met insuline glargine gemiddeld 1,62 kg bijkwamen. Het metformine (37). 665 patiënten met diabetes mellitus verschil in systolische bloeddrukverlaging was significant type 2 met onvoldoende glykemiecontrole onder met- bij liraglutide (– 4 mmHg) ten opzichte van insuline formine werden gerandomiseerd in een groep met lira- glargine (+ 0,54 mmHg) (p = 0,0001), maar niet ten glutide 1,2 of 1,8 mg/d of sitagliptine 100 mg/d. Het opzichte van een placebo (– 1,4 mmHg, p = 0,0791). In was een open-label studie die 26 weken duurde. Hier- de groep met liraglutide werden meer gastro-intestinale bij was de HbA -reductie significant beter met liraglu- bijwerkingen vermeld, maar deze waren mild en voor- tide 1,2 en 1,8 mg/d (– 1,5% en – 1,24%) in vergelijking bijgaand. Alhoewel het om een korte studie gaat, kan er met sitagliptine (– 0,90%) (p telkens < 0,0001). De betere besloten worden dat liraglutide minimaal even effectief HbA -reductie bij liraglutide is waarschijnlijk te wijten blijkt als insuline glargine bij patiënten met onvoldoende aan de veel hogere circulerende waarden van GLP-1- glykemiecontrole onder metformine en sulfonylurea en analogons, in vergelijking met de meer fysiologische ver- dat liraglutide daarbij een gunstiger effect heeft op het hoging van GLP-1 bij DPP-4-remmers. Zoals verwacht, gewicht en de bloeddruk dan insuline glargine.
trad er wel meer nausea op bij liraglutide. Na een aantal De LEAD 6-studie was een open-label studie die weken was de frequentie van de nausea echter verge- rechtstreeks exenatide en liraglutide vergeleek (28). 464 lijkbaar met deze bij sitagliptine. Verder leidde liraglu- patiënten met onvoldoende glykemiecontrole onder tide 1,2 en 1,8 mg/d tot significant meer gewichtsverlies maximaal gedoseerde metformine, sulfonylurea, of beide, (respectievelijk – 3,38 kg en – 2,86 kg) in vergelijking werden gerandomiseerd naar liraglutide 1,8 mg 1 ≈/d of met sitagliptine (– 0,96 kg). Dit komt overeen met vroe- exenatide 10 µg 2 ≈/d. Tijdens de studie, die 26 weken gere studies waarbij DPP-4-remmers een verwaarloos- duurde, mochten de patiënten hun orale antidiabetica baar effect hebben op het gewicht. Alhoewel liraglutide verder innemen. Deze studie toonde dat liraglutide met een subcutane injectie wordt toegediend, in tegen- leidde tot een significant betere HbA -reductie dan exe- stelling tot de makkelijkere orale inname van sitagliptine, natide (– 1,1% in vergelijking met – 0,8%; p < 0,0001).
gaf liraglutide toch een betere therapievoldoening.
Er was ook een sterkere vermindering van de nuchtere Verder stelt zich de vraag of men producten zoals glykemieën bij liraglutide, maar niet van de postpran- liraglutide kan combineren met insuline. De combina- diale glykemieën. Vooral ’s ochtends en ’s avonds (vlak tie met insuline is momenteel nog niet voor gebruik na de inspuitingen) had exenatide een beter effect op de goedgekeurd en de studies zijn net afgesloten. Het wer- postprandiale glykemieën dan liraglutide. Ook hier moet kingsprofiel van liraglutide en vroegere studies waarin opgemerkt worden dat de studie gebeurde met een exenatide en insuline met succes werden gecombineerd, De plaats van liraglutide in de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 doen een belangrijk voordeel van de associatie van lira- om de veiligheid en de duurzaamheid van het effect glutide aan insulinetherapie vermoeden, maar gegevens beter te kunnen beoordelen. Het gebruik van liraglutide uit verdere studies zijn nodig vooraleer dit aangeraden in de klinische praktijk is te verantwoorden in speci- fieke omstandigheden. Gezien de vroegere ervaring (cf.
Tot slot blijft de vraag naar de langetermijneffecten rosiglitazon) blijft postmarketing follow-up echter van liraglutide. Op basis van het werkingsmechanisme en de gegevens uit de fase III- en latere kortetermijn-studies is de verwachting zeer groot dat er langdurigeeffecten op HbA -controle gezien zullen worden, met Mededeling
mogelijk bètacelbeschermende invloeden. Bovendien iser zelfs hoop dat er gunstige effecten gezien zullen wor- Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.
den op cardiovasculaire eindpunten die onafhankelijkzijn van het glykemische effect, op basis van de extra-pancreatische effecten. Op dit ogenblik ontbreken hier- Abstract
over klinische gegevens. Om deze vraag te beantwoor- Liraglutide in the treatment of patients
den, is de „Liraglutide Effect and Action in Diabetes: with diabetes mellitus type 2
Evaluation of Cardiovascular Outcome Results” (LEA-DER)-studie gestart, waarin men 9.000 patiënten met „Glucagon-like peptide-1” (GLP-1) receptor agonists diabetes mellitus type 2 in 30 landen wil opnemen en have found their way into the arsenal of treatments wil behandelen in een dubbelblinde context met lira- of diabetes mellitus type 2. Liraglutide is a GLP-1 glutide (1,8 mg/d of minder indien deze dosis niet ver- analogue administered only once daily. It has been dragen wordt) of een placebo voor 42 tot 60 maanden demonstrated in phase III studies to reduce the gly- boven op hun bestaande therapie (van niets tot en met cosylated hemoglobin (HbA ) level in all diabetic insuline). De resultaten van deze studie zullen pas over patients (from monotherapy to a combination thera- een vijftal jaar ter beschikking zijn.
py with oral antidiabetics) by an average of 1% to 1,5% without increasing the risk of hypoglycemia.
On top of this improved glycemic control, patients also showed an average weight loss of 2 to 3 kg.
Clinical trials produced a number of interesting Diabetes mellitus type 2 is een belangrijk gezondheids- findings which exceed pure simple beta-cell effects, probleem waarvan de prevalentie alsmaar toeneemt.
such as an improved blood pressure and beneficial Patiënten met diabetes mellitus type 2 vertonen een ver- effects on indirect cardiovascular markers. In addi- hoogd risico op microvasculaire, maar vooral op macro- tion, studies in preclinical models indicate a poten- vasculaire verwikkelingen. De huidige behandelings- tial improvement in beta-cell function. The main side- strategieën hebben belangrijke restricties, met name de effect reported is transient nausea. Liraglutide is inductie van hypoglykemieën en gewichtstoename. De currently reimbursed in Belgium for patients who nieuwe incretinegebaseerde behandelingen hebben een suffer from diabetes mellitus type 2 and do not vergelijkbaar effect op het geglycosyleerd hemoglobine obtain a sufficient glycemic control with an oral thera- (HbA ) als de andere orale antidiabetica en zelfs als py of combined metformin and sulfonylurea.
insuline glargine onder bepaalde voorwaarden. Ze heb-ben daarentegen slechts een minimaal risico op hypo-glykemie gezien de glucoseafhankelijke werking. „Glu- Literatuur
cagon-like peptide-1” (GLP-1)-receptoragonisten leidendaarbij tot gewichtsverlies en hebben een positief effect 1. AMIEL SA, DIXON T, MANN R, JAMESON K. Hypoglycaemia in op de bloeddruk. Het zijn de eerste behandelingen met type 2 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 245-254.
ook een effect op de glucagonsecretie. Als een increti- 2. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP. Effect of inten- sive blood-glucose control with metformin on complications in negebaseerde behandeling daarbij inderdaad de bèta- overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet celmassa bij patiënten met diabetes mellitus type 2 kan redden, zal dit een majeure impact hebben op de behan- 3. FORD ES, LI C, LITTLE RR, MOKDAD AH. Trends in A1C concen- trations among U.S. adults with diagnosed diabetes from 1999 deling van diabetes mellitus type 2.
to 2004. Diabetes Care 2008; 31: 102-104.
Liraglutide is de eerste GLP-1-receptoragonist die 4. NAUCK M, STÖCKMANN F, EBERT R, CREUTZFELDT W. Reduced slechts één keer per dag subcutaan toegediend hoeft te incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Dia- worden. In de fase III-studies lijkt het veilig te zijn met 5. VOLLMER K, HOLST JJ, BALLER B, et al. Predictors of incretin con- als belangrijkste bijwerking misselijkheid van voorbij- centrations in subjects with normal, impaired, and diabetic gaande aard. Het is efficiënter dan exenatide wat betreft glucose tolerance. Diabetes 2008; 57: 678-687.
6. NAUCK MA, KLEINE N, ORSKOV C, HOLST JJ, WILLMS B, nausea. Daarbij geeft het minder aanleiding tot de vor- CREUTZFELDT W. Normalization of fasting hyperglycaemia byexogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non- ming van antistoffen door de grote gelijkenis met het insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: natief GLP-1. Langetermijnstudies zijn echter noodzakelijk 7. VILSBÖLL T, KRARUP T, MADSBAD S, HOLST JJ. Defective amplifi- 24. NAUCK M, FRID A, HERMANSEN K, et al. Efficacy and safety com- cation of the late phase insulin response to glucose by GIP in parison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combi- obese type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: 1111-1119.
nation with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglu- 8. PERFETTI R, ZHOU J, DOYLE ME, EGAN JM. Glucagon-like peptide-1 tide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009; induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of 25. GARBER A, HENRY R, RATNER R, et al. Liraglutide versus old, glucose-intolerant rats. Endocrinology 2000; 141: 4600-4605.
glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): 9. LARSEN PJ, FLEDELIUS C, KNUDSEN LB, TANG-CHRISTENSEN M. Sys- a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treat- temic administration of the long-acting GLP-1 derivative NN2211 ment trial. Lancet 2009; 373: 473-481.
induces lasting and reversible weight loss in both normal and 26. ZINMAN B, GERICH J, BUSE JB, et al. Efficacy and safety of the obese rats. Diabetes 2001; 50: 2530-2539.
human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combina- 10. NAUCK MA, NIEDEREICHHOLZ U, ETTLER R, et al. Glucagon-like pep- tion with metformin and thiazolidinedione in patients with tide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care 2009; 32: effects in healthy humans. Am J Physiol 1997; 273: E981-E988.
11. COURRÈGES JP, VILSBÖLL T, ZDRAVKOVIC M, et al. Beneficial effects 27. RUSSELL-JONES D, VAAG A, SCHMITZ O, et al. Liraglutide vs insulin of once-daily liraglutide, a human glucagon-like peptide-1 ana- glargine and placebo in combination with metformin and logue, on cardiovascular risk biomarkers in patients with type sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 2 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 1129-1131.
met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009; 52: 12. BOSE AK, MOCANU MM, CARR RD, BRAND CL, YELLON DM.
Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against 28. BUSE JB, ROSENSTOCK J, SESTI G, et al. Liraglutide once a day ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005; 54: 146-151.
versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week 13. RUSSELL-JONES D. MOLECULAR, pharmacological and clinical randomised, parallel-group, multinational, open-label trial aspects of liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue. Mol (LEAD-6). Lancet 2009; 374: 39-47.
Cell Endocrinol 2009; 297: 137-140.
29. KLONOFF DC, BUSE JB, NIELSEN LL, et al. Exenatide effects on 14. MALM-ERJEFÄLT M, EKBLOM M, BRÖNSTED L, et al. A randomised, diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic bio- double-blind, cross-over trial investigating the effect of liraglu- markers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 tide on the absorption pharmacokinetics of concomitantly years. Curr Med Res Opin 2008; 24: 275-286.
administered oral drugs in healthy subjects. Diabetes 2008; 57 30. BJERRE KNUDSEN L, MADSEN LW, ANDERSEN S, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells caus- 15. JACOBSEN LV, BRÖNSTED L, VOUIS L, et al. A randomised, double- ing calcitonin release and C-cell proliferation. Endocrinology blind, cross-over trial investigating the effect of liraglutide on the absorption of an oral contraceptive drug. Diabetes 2008; 57 31. CHRISTENSEN M, KNOP FK. Once-weekly GLP-1 agonists: how do they differ from exenatide and liraglutide? Curr Diab Rep 2010; 16. FARILLA L, HUI H, BERTOLOTTO C, et al. Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker dia- 32. DORE DD, SEEGER JD, ARNOLD CHAN K. Use of a claims-based betic rats. Endocrinology 2002; 143: 4397-4408.
active drug safety surveillance system to assess the risk of acute 17. BUTEAU J, EL-ASSAAD W, RHODES CJ, ROSENBERG L, JOLY E, PREN- pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin TKI M. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotox- or glyburide. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1019-1027.
icity. Diabetologia 2004; 47: 806-815.
33. PLUTZKY J, GARBER AJ, FALAHATI A, TOFT AD, POULTER NR. Meta- 18. BAN K, NOYAN-ASHRAF MH, HOEFER J, BOLZ SS, DRUCKER DJ, analysis demonstrates that liraglutide, a once-daily human GLP- HUSAIN M. Cardioprotective and vasodilatory actions of 1 analogue, significantly reduces lipids and other markers of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both cardiovascular risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52 glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation 2008; 117: 2340-2350.
34. SOKOS GG, NIKOLAIDIS LA, MANKAD S, ELAHI D, SHANNON RP.
19. NOYAN-ASHRAF MH, MOMEN MA, BAN K, et al. GLP-1R agonist Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejec- liraglutide activates cytoprotective pathways and improves out- tion fraction and functional status in patients with chronic comes after experimental myocardial infarction in mice. Dia- heart failure. J Card Fail 2006; 12: 694-699.
35. NIKOLAIDIS LA, MANKAD S, SOKOS GG, et al. Effects of glucagon- 20. MORENO C, MISTRY M, ROMAN RJ. Renal effects of glucagon-like like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and peptide in rats. Eur J Pharmacol 2002; 434: 163-167.
left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Cir- 21. NAUCK M. Effect of liraglutide on insulin secretion levels dur- ing a hypoglycemic clamp. Diabetes 2004; 52 (Suppl 1): A124.
36. BUSE JB, SESTI G, SCHMIDT W, et al. Switching to once-daily 22. VILSBÖLL T, ZDRAVKOVIC M, LE-THI T, et al. Liraglutide, a long- liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as control in patients with type 2 diabetes using oral agents. Dia- monotherapy significantly improves glycemic control and low- betes Care 2010; 33: 1300-1303.
ers body weight without risk of hypoglycemia in patients with 37. PRATLEY RE, NAUCK M, BAILEY T, et al. Liraglutide versus type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1608-1610.
sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have ade- 23. MARRE M, SHAW J, BRÄNDLE M, et al. Liraglutide, a once-daily quate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks parallel-group, open-label trial. Lancet 2010; 375: 1447-1456.
produces greater improvements in glycaemic and weight control 38. BUSE JB, BERGENSTAL RM, GLASS LC, et al. Use of twice-daily exe- compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with natide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med 2009; 26: 268-278.
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011; 154: 103-112.

Source: http://www.ingevanboxelaer.be/wp-content/uploads/2013/08/De-plaats-van-liraglutide-in-de-behandeling-van-pati%C3%ABnten-met-diabetes-mellitus-type-2.pdf