Arv et hormones chez les trans'

de l'actualité scientifique internationale VIH – hormones
ARV et hormones chez les trans'
Nicolas Hacher
Service d'endocrinologie, Clinique Internationale du parc Monceau (Paris) "Hormonal
"Endocrine
"Endocrine
"The
"Induction of "Effects of sex
contraceptive
Treatment of
intervention
management of insulin
steroids on
use and the
transsexual
HIV-1 protease resistance by components of
effectiveness of people : a
transsexuals"
inhibitor
androgens
the insulin
highly active
review of
pharmacokinetic and
resistance
antiretroviral
treatment
interactions"
estrogens"
syndrome in
therapy"
regimens,
endocrinology, Winston A et al. Polderman transsexual
outcomes, and 2003, 59, 409-
subjects"
effects"
Alors que, comme rapporté dans notre numéro spécial consacré à la Conférence
internationale de Toronto, la reconnaissance des problèmes posés par le VIH chez les
transsexuels commence à progresser, la question des interactions entre traitements
hormonaux et antirétroviraux demeure encore trop mal connue.
Le transsexualisme se caractérise par le sentiment prégnant et irréversible d’appartenance ausexe opposé, avec souffrance et demande de soins, pouvant aller jusqu’à la réassignationchirurgicale. Il n’existe pas de consensus absolu dans la prise en charge, mais on dispose derecommandations, notamment les "Standards Of Care For Gender Identuty Disorders" de laHarry Benjamin International Gender Dysphoria Association (version 6, février 2001).
http://www.pistes.fr/transcriptases/130_560.htm Les interactions entre les ARV et les pilules oestro-progestatives, qui sont des substrats ducytochrome P450 CYP3A4, sont actuellement bien connues, avec les risques de sur-dosageou de sous-dosage des taux hormonaux, selon les inhibitions ou les inductions enzymatiques.
En revanche, il y a peu de données sur ces interactions avec les divers traitementshormonaux prescrits aux patients transsexuels et séropositifs, que ce soit les oestrogènes, lesanti-androgènes et les androgènes. Pourtant, la question mérite d’être posée, dans la mesureoù cette population présente souvent une polypathologie avec interférences médicamenteusesmultidirectionnelles. Il faut ajouter au risque de modification des taux hormonaux et à leursconséquences cliniques, les perturbations métaboliques glucidolipidiques qui s’additionnentà ceux des antiviraux, le risque thromboembolique, et la toxicité hépatique. Sans compterque tous ces risques sont majorés par une automédication fréquente, faisant appel à desproduits et doses inadaptés.
Traitements hormonaux
Avant l’intervention de réassignation chirurgicale, l’objectif des traitements hormonaux est
d’entamer la transformation par la mise en conformité de l’habitus avec le sexe
psychologique. Après une possible intervention, outre la poursuite de cette transformation,
ces hormones sont nécessaires à la préservation du capital osseux et à la prévention
cardiovasculaire.
Transsexualisme homme>femmeLes anti-androgènes prescrits dans le cadre d’un transsexualisme homme>femme sont de 4types : non-stéroïdiens, stéorïdiens, inhibiteurs de la 5 alpha réductase, et agonistes GnRH(castration chimique).
Le produit le plus utilisé en France est l’acétate de cyprotérone (CPA), à la dose de 50 mg/j.
Il a trois propriétés : anti-androgène, anti-gonadotrope, et progestatif de synthèse. Il entraîneune inhibition de la liaison de la 5 alpha DHT à son récepteur cytosolique dans les cellulescibles. C’est un dérivé de la 17 hydroxyprogestérone.
Alternative à la cyprotérone, la spironolactone 100 à 200 mg/j est un anti-minéralocorticoïdes ayant des effets anti-androgènes. Seules la cyprotérone et la spironolactone sontutilisées en France dans le traitement du transsexualisme homme>femme, en pré-opératoire.
On notera en outre que, parmi les non stéroïdiens, l’anandron, le flutamide et le casodex sontutilisés, dans certaines conditions, dans le cancer de la prostate, que le finastéride est prescritdans l’hypertrophie prostatique, et enfin que les agonistes LHRH ou GnRH sont indiquésdans certaines pubertés précoces, le cancer de la prostate ainsi que les protocoles de PMA.
Parmi les oestrogènes, l’ethinyl-estradiol (EE) est surtout utilisé dans de nombreux paysétrangers à des doses allant de 50 à 100 mcg/j par voie orale. La tendance actuelle est à laprescription de l’oestradiol 17 beta, que ce soit par voie orale 1 à 2 mg/j, par patchhebdomadaire ou bi-hebdomadaire, et par gel délivrant 0,5 à 0,75 mg/pression, 1 à 3pressions par jour.
Après réassignation chirurgicale, les oestrogènes sont maintenus, et la cyprotérone peut êtreremplacée par la progestérone naturelle, réalisant ainsi l’équivalent du THS.
Transsexualisme femme>hommeDans le cadre d’un transsexualisme femme> homme, les produits utilisés sont :Androtardyl® (ampoule IM à 250 mg toutes les 2 ou 3 ou 4 semaines) ; Nebido®(undecanoate de testostérone 1000 mg/4 mL, ampoule IM tous les 3 mois) ; Androgel® (50mg sachet gel, une dose percutanée par jour) ; Andractim® (dihydrotestostérone, une mesurepercutanée par jour) ; Pantestone® (capsule à 40 mg de testostérone undécanoate, 2 à 4capsules/jour).
Dans certains cas, en pré-opératoire, un progestatif de synthèse y est ajouté pourl’aménorrhée. Seule la testostérone est poursuivie en post-opératoire.
http://www.pistes.fr/transcriptases/130_560.htm Interaction avec les antirétroviraux : induction-inhibition du cytochrome P450
Les effets, précédemment décrits pour les modifications des taux d’EE de la pilule
contraceptive, ne sont pas extrapolables comme tels pour les produits utilisés pour les
transsexuels, pour lesquels il y a peu de données concernant l’interaction entre hormones et
ARV (oestrogènes naturels, cyprotérone, testostérone). En tout état de cause, ces traitements
peuvent subir les mêmes fluctuations hormonales que l’EE. L’initiation du traitement doit
être prudente, surtout s’il s’agit d’ARV inhibiteurs du cytochrome P450, en faisant appel à
des doses faibles d’oestrogènes naturels par voie percutanée et de CPA pour les transsexuels
homme> femme, et de testostérone pour les transsexuels femme>homme. En pratique, il est
indispensable de faire un monitoring par des dosages de l’oestradiol plasmatique, en ayant
pour objectif un taux égal ou supérieur à 60 pg/mL (taux minimum pour limiter la perte
osseuse et assurer la protection cardiovasculaire), tout en permettant une féminisation
adéquate. Le CPA à 50 mg/j ne pose pas de problème à ce dosage, pas plus que la testo-
stérone aux doses habituelles, quel qu’en soit le mode d’administration.
La complexité de ce type d’interactions est proportionnelle au nombre des molécules encause, notamment celles ayant ces effets d’induction ou inhibition du cytochrome P450 :IPP, rifampicine et rifabutine, ketoconazole, anticomitiaux, méthadone, griseofuline,glitazone, hypericum perforatum, statines. Pour celles-ci, des précautions particulièresdoivent être prises, notamment la lovastatine et la simvastatine, qu’il ne faut pas associer auxinhibiteurs de protéase, en particulier le ritonavir, sous peine d’une augmentation de 3000%de leurs taux circulants, et de 343% pour l’atorvastatine, avec risque de rhabdomyolyse.
Notons le cas particulier d’un aspect positif de l’effet inhibiteur enzymatique du ritonavir quisert de potentialisateur (boosting) de l’inhibiteur de protéase qui lui est associé, pour luttercontre la résistance virale.
Anomalies glucidiques
La prise en compte des effets métaboliques est importante à court et long terme :
pancréatites aiguës, accidents thromboemboliques et coronaropathies. Parmi ces troubles, on
évoquera en premier lieu les anomalies glucidiques.
Prés de 50% des patients traités avec une antiprotéase (IP) présentent un spectre de troubles
glucidiques allant de l’hyperinsulinisme - insulinorésistance, au diabète insulinorequérant,
avec ou sans syndrome métabolique. On sait que les IP, en particulier l’indinavir, ont une
action directe inhibitrice sur les transporteurs du glucose GLUT4, associée à un effet sur le
tissu adipeux. Gooren et al.1 ont étudié les effets de l’EE chez l’homme et de la testostérone
chez la femme, par le test du clamp hyperinsulinique - euglycémique, avant et 4 mois après
hormonothérapie. L’étude a porté sur 13 transsexuels femme>homme traités par esters de
testostérone (250 mg/2 semaines), et sur 18 transsexuels homme>femme traités soit par EE
seul (0,1 mg/j per os) soit par association avec CPA (100 mg/j, per os). Il en ressortait une
insulino-résistance induite par ces traitements. Celle-ci va se surajouter aux effets des IP.
Dans cette étude les hommes biologiques traités par EE avaient une diminution de
l’insulino-sensibilité malgré la réduction du taux de testostérone. Dans la mesure où les
injections de testostérone entraînaient une insulino-résistance chez les femmes, on aurait pu
s’attendre à une augmentation de l’insulino-sensibilité lorsque les taux de testostérone
étaient nettement diminués. On peut émettre deux hypothèses pour expliquer ce paradoxe
apparent : on peut d’abord invoquer le fait que les effets de réduction des taux de
testostérone sur l’insulino-sensibilité étaient moindres que les effets des taux élevés des
oestrogènes. Ou bien, deuxième hypothèse, on peut supposer qu’il existe une différence des
effets de la testostérone suivant le sexe, et que celle-ci induit une insulino-résistance
uniquement chez les femmes. Tout cela montre à quel point il est difficile d’extrapoler à la
population transsexuelle les connaissances pharmacologiques des traitements hormonaux
iso-sexuels. Il y a bien là une singularité dans les traitements "croisés". Il n’en reste pas
moins que, contrairement à l’EE, l’oestradiol 17 béta a des effets inverses, aux doses
physiologiques : diminution de la glycémie à jeun, réduction de l’HbA1C, et réduction de
survenue du diabète, quelque soit le mode d’administration, per os ou percutané. Le CPA
par contre, dérivé de la 17 hydroxyprogestérone, est un facteur d’insulino-résistance, mais
http://www.pistes.fr/transcriptases/130_560.htm celle-ci peut être compensée par les oestrogènes naturels qui lui sont associés.
Ces troubles du métabolisme glucidique doivent être pris en charge selon lesrecommandations actuelles de la diabétologie, avec objectif d’HbA1C < à 6,5 %, ettraitement des autres facteurs de risques cardiovasculaires. Ils impliquent une escaladethérapeutique comportant toujours des conseils hygiéno-diététiques, associés si besoin auxantidiabétiques oraux, et à l’insulinothérapie. Parmi les antidiabétiques oraux et leuréventuelle association, il convient de souligner l’intérêt supplémentaire des glitazones(rosiglitazone, et pioglitazone) dans les lipoatrophies liées au VIH, par le biais d’uneaugmentation de la lipogenèse sous cutanée aux détriments de la graisse viscérale.
Anomalies lipidiques
Elles sont dominées par les hypertriglycéridémies (35% des cas) et les hypercholestérolémies
(25% des cas). C’est surtout le ritonavir qui possède les effets les plus marqués
(augmentation de la production hépatiques des VLDL et diminutions de leur clearance par la
LPL) sur les triglycérides. Là aussi, il y a cumul éventuel avec les traitements hormonaux
"croisés" des transsexuels. Aux hyperlipidémies mixtes des ARV, avec
hypertriglycéridémies prédominantes, se surajoutent les effets éventuels des
hormonothérapies "croisées" spécifiques des transsexuels, dont les effets sont d’autant plus
marqués qu’il s’agit d’EE per os, à la dose de 50 à 100 mcg/j comme en témoigne l’étude
de Gooren et al. de 20032. Ce travail a porté sur 20 transsexuels homme>femme et 17
transsexuels femme>homme traités respectivement par CPA 100 mg + EE 100 mcg pour les
premiers, et testostérone 250 mg IM/2 semaines pour les seconds. L’association CPA 100
mg + EE 100 mcg, si elle a permis une augmentation de l’HDL et une diminution du LDL,
ce qui est bénéfique, a néanmoins augmenté les triglycérides, la pression artérielle, la graisse
viscérale et sous-cutanée, et diminué la taille des particules LDL, ainsi que l’insulino-
sensibilité : tout cela étant défavorable sur le plan cardiovasculaire. La testostérone, quant à
elle, a diminué le HDL en même temps que la taille des particules LDL, et augmenté les
triglycérides et l’activité de la lipase hépatique. Il y a eu par ailleurs une répartition androïde
de la graisse au bénéfice du tissu adipeux viscéral. La TA, le cholestérol total et le LDL,
l’activité lipoprotéine lipase ainsi que l’insulino-sensibilité étaient pratiquement non
modifiés. Ces résultats doivent inciter à faire appel, chaque fois que c’est possible, aux
oestrogènes naturels, par voie percutanée, aux mêmes doses que celles utilisées dans le
traitement hormonal substitutif de la ménopause, surtout chez les patients sous IP. Ainsi
qu’il a été indiqué plus haut, le dosage le l’oestradiol plasmatique est nécessaire avec pour
objectif un taux allant de 60 à 70 pg/mL. Les oestrogènes naturels entraînent une diminution
du CT, du LDL et de la Lp(a), ainsi que l’augmentation du HDL. Par contre, cette
augmentation du HDL est plus importante par la voie orale que par la voie percutanée.
Enfin, il existe une légère augmentation des triglycérides lors de la voie orale, mais pas par
la voie percutanée.
Thromboses veineuses et accidents thromboemboliques
Les accidents thromboemboliques mettent en jeu le pronostic vital, et leur prévention est
d’importance capitale. Leur incidence chez les transsexuels homme>femme traités par EE
oral est significativement plus importante qu’avec l’estradiol 17 béta percutané, associé ou
non au CPA. L’étude de Gooren et al. (2003)3 a montré que cette différence était due à
l’effet spécifique de l’EE sur les facteurs d’hémostase. Le CPA seul, l’association estradiol
percutané + CPA, ou estradiol oral + CPA, avaient peu d’effet sur les facteurs de
l’hémostase, alors que l’EE entraînait une importante augmentation de la résistance à la
protéine C activée (p < 0,001), une légère augmentation de la protéine C (p = 0,012) et une
diminution significative de la protéine S libre et totale de 30%. Cette différence entre les
effets de l’EE oral et de l’estradiol 17 béta oral est la preuve qu’il s’agit d’une différence
moléculaire plutôt que la conséquence d’un premier passage hépatique. Cela explique
pourquoi les transsexuels homme>femme traités par EE oral sont à plus haut risque
d’accidents thromboemboliques que ceux traités par estradiol percutané.
La testostérone prescrite aux transsexuels femme>homme montre au contraire un effet anti-
thrombotique.
http://www.pistes.fr/transcriptases/130_560.htm Conclusion
La prise en charge des divers troubles métaboliques en rapport avec les traitements
antirétroviraux et l’infection à VIH a été largement développée dans des publications
antérieures et ne sera pas détaillée ici.
La spécificité de la prise en charge de ces patients traités par ARV, réside dans
l’hormonothérapie "croisée" qui les caractérise, qui peut faire l’objet d’interactions
multidirectionnelles et d’effets secondaires. La prudence s’impose avec les IP inhibiteurs du
cytochrome 450 (efavirenz-indinavir) avec les risques d’augmentation des taux hormonaux.
Il est clair que la préférence doit aller à l’estradiol 17béta par voie percutanée, et que l’EE
ne doit plus être employé pour cette population à risque cardiovasculaire. Pour les
diabétiques, les glitazones méritent des études évaluant leur intérêt éventuel dans les
lipoatrophies. Les hypertriglycéridémies insuffisamment contrôlées par les fibrates
pourraient bénéficier de l’adjonction de l’acide nicotinique (Niaspan®) actif à la fois pour
réduire les VLDL et le LDL, et augmenter le HDL. Par ailleurs, de nombreux protocoles
avec remplacements des IP par des inhibiteurs de la transcriptase inverse, nucléosidiques
(INTI) ou non (INNTI), semblent prometteurs. L’objectif pour ces patients, outre la
féminisation ou la masculinisation, est le maintien de l’efficacité antivirale, ainsi que la
prévention à court terme des accidents thromboemboliques, et, à long terme, des risques
cardiovasculaires.
1 - Kees H et al.
"Induction of insulin resistance by androgens and estrogens"Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 1994, 79(1), 265-712 - Jolanda MH et al.
"Effects of sex steroids on components of the insulin resistance syndrome in transsexual subjects"Clinical Endocrinology, 2003, 58(5), 562-713 - Toorians AF, et al"Venous thrombosis and changes of hemostatic variables during cross-sex hormone treatment in transsexualpeople"Journal of Clinical Endocrinology and metabolism, 2003, 88(12), 5723-9 http://www.pistes.fr/transcriptases/130_560.htm

Source: http://chrysalidelyon.free.fr/fichiers/docext/ARV%20et%20hormones%20chez%20les%20trans.pdf