02 espectrocospia

Espectroscopia por resonancia magnética en enfermedad de Alzheimer: rol del mioinositol Espectroscopia por resonancia magnética en
enfermedad de Alzheimer: rol del mioinositol
ALBERTO GARCÍA-VILLALOBOS1, AUGUSTO MARTINEZ-CUEVA1, CARLOS MARTINOT-LUYO1,2,CARLOS MARTINOT-DEL POZO2,3, NILTON CUSTODIO-CAPUÑAY1.
RESUMENSe presenta un estudio prospectivo no comparativo en una serie de 24 pacientes consecutivos del Hospital Militar Central con diagnósticoclínico de enfermedad de Alzheimer (EA) Probable, quienes fueron sometidos a espectroscopia por resonancia magnética (ERM). En todos serealizó evaluación neuropsicológica mínima, que consistió de Examen Mínimo de Estado Mental (EMEM), Test del Reloj a la Orden (TRO) yTest del Reloj a la Copia (TRC). Para valorar el grado de demencia, usamos la Escala de Deterioro Global (EDG). El valor promedio del EMEMfue 16,42, el valor promedio del TRO fue 4,74, y el valor promedio del TRC fue 4,68; mientras que el valor promedio de la EDG fue 4,74. Seobservó disminución de las proporciones de NAA/Cr en lóbulos temporales mediales y girus cingulado posterior, sin diferencia significativaentre ellos (p=0,56). Respecto, a las proporciones de MI/Cr, y un moderado aumento, a nivel de lóbulos temporales mediales, con un ligeropredominio, en comparación al observado en el girus cingulado posterior. Sin embargo, no hay diferencia significativa entre ambos lóbulos(p= 0,38). Cuando se compara el aumento de la proporción de MI/Cr en lóbulos temporales, según el grado de demencia; se encontró unafuerte asociación significativa entre GDS > 5 y MI/Cr > 0,9 (x2= 6,8; p= 0,03). En conclusión, en pacientes con EA estadios moderado amoderadamente severo, la combinación de la disminución de NAA y el aumento de MI pueden contribuir al diagnóstico.
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, Espectroscopia por Resonancia Magnética, Mio-Inositol
ABSTRACTWe present a prospective no comparative study, in a 24 consecutive patient serie from the Hospital Militar Central with clinical diagnosis ofProbable Alzheimer’s disease (AD), who underwent a Resonance Magnetic Spectroscopy (RMS). The minimal neuropsycholgical evaluationincluded Minimal Exam of Mental State (MEMS), the Clock’s Test to Order (CTO) and the Clock’s Test to Copy (CTC). Using the Global DeteriorationScale (GDS), we evaluate the grade of dementia. The MEMS average value was 16,42, the CTO average value 4,74, and the CTC average valuewas 4,68; while GDS was 4,74. We observed decrease of NAA/Cr proportions in medial temporal lobes and posterior girus cingulado, withoutreaching a significant difference among them (p= 0,56). Respect to MI/Cr proportions, it was observed a moderated increase in medial temporallobes, with a light predominance, as compared with the increase observed in the posterior girus cingulado; however, there was no significantdifference among both lobes (p= 0,38). When we compared the increase of MI/Cr proportion in temporal lobes, according to the grade of dementia;we found a strong significant association between GDS > 5 and MI/Cr > 0,9 (x2= 6,8; p= 0,03). In conclusion, in patients with moderate tomoderately severe AD states, the combination of the decrease in NAA and increase in MI can contribute to diagnosis.
Key words: Alzheimer disease, Magnetic Resonance Spectroscopy, Myo-inositol.
bargo, es difícil diferenciarla del envejecimiento nor-mal (EN), así como de trastorno cognitivo mínimo La causa más común de demencia en ancianos es la (TCM)2-4. Peor aún, no existen biomarcadores definiti- enfermedad de Alzheimer (EA)1. El compromiso de la vos para diferenciarlas4, lo cual motiva el desarrollo memoria es usualmente la manifestación de aparición de marcadores en neuroimágenes para EA en estadios más temprana en el curso de la enfermedad. Sin em- tempranos. La afección patológica del lóbulo tempo-ral a nivel anteromedial en estadios tempranos del cur- 1. Departamento de Neurología - Hospital Militar Central.
so de la enfermedad han servido como blanco para 2. Centro de Resonancia Magnética – CEREMA.
3. Fellow of Neuroradiology. Columbia Presbiterian Medical Center.
realizar mediciones volumétricas basadas en imáge- nes por resonancia magnética (IRM), donde se logra Alberto García, Augusto Martínez, Carlos Martinot, Carlos Martinot-del Pozo, Nilton Custodio demostrar significativa pérdida de volumen en el hi- pocampo5; sin embargo, también se observa en suje-tos con EN, aunque en menor grado a lo hallado en Veinticuatro pacientes diestros (11 varones y 13 muje- EA6. Además, la gliosis reactiva después del daño neu- res; edad media, 76,89 años; DE, 7,33) consecutivos ronal puede atenuar la pérdida de volumen; haciendo del Departamento de Neurología del Hospital Militar difícil la distinción entre EA Y EN. Contrariamente, Central (HMC) con diagnóstico clínico de EA proba- estudios con tomografía por emisión de positrones ble, según los criterios del National Institute of (TEP) han demostrado una reducción en el metabolis- Neurological and Comunicative Disorders and Stroke- mo de glucosa a nivel del girus cingulado posterior y AD and Related Disorders Association17, fueron some- corteza pericingular en pacientes con EA probable en tidos a ERM e incluidos en el presente estudio, entre estadios tempranos y en portadores asintomáticos del julio 2001 y diciembre 2002. En todos se realizó eva- alelo de APOE-E4; indicando alteraciones metabóli- luación neuropsicológica mínima que consistió deExamen Mínimo de Estado Mental (EMEM)18, Test del cas preclínicas7,8. Por otro lado, un estudio con tomo- Reloj a la Orden (TRO) y Test del Reloj a la Copia grafía computarizada por emisión de fotón único (TRC)19. El punto de corte establecido para demencia (TCEFU) ha demostrado una disminución en la perfu- en el EMEM fue 24, sobre un máximo de 30 puntos; sión sanguínea en el complejo hipocampo-amig- mientras que para el TRO fue de 6 puntos, de un máxi- daloide, tálamo anterior y girus cingulado, tanto en mo de 10 puntos, y de 8 puntos, sobre un máximo de estadios preclínicos como EA temprano9.
10 puntos para el TRC. Para valorar el grado de de- La espectroscopia por RM (ERM) valora las concen- mencia usamos la Escala de Deterioro Global (EDG)20; traciones de diversos metabolitos a nivel cerebral. Los según esta escala se establece estadio 1: normal, esta- niveles de N-acetil-aspartato (NAA), presente en ele- dio 2: deterioro muy leve, estadio 3: deterioro leve, vadas concentraciones en neuronas, y virtualmente estadio 4: deterioro moderado, estadio 5: deterioro mo- indetectable en otros tipos celulares, viene a ser un deradamente severo, estadio 6: deterioro severo; es- indicador de densidad neuronal y metabolismo neu- tadio 7: deterioro muy severo. Los criterios de exclu- ronal10. Un hallazgo consistente en el cerebro de pa- sión fueron pacientes con valores mayores de 7 en la cientes con EA es la reducción en los niveles de NAA, Escala Isquémica de Hachinski y alteraciones en los demostrado en el lóbulo occipital11, región tempo- resultados de la analítica sanguínea, que incluyó he- roparietal, lóbulo temporal12, lóbulo parietal13 y lóbulo mograma, hemoglobina, hematócrito, velocidad de se- frontal14, lo cual sugiere decremento celular en la dimentación, pruebas hepáticas, electrólitos, hormo- neuroviabilidad, precediendo a los cambios estructura- nas tiroideas, dosaje de vitamina B12 y ácido fólico; les. Sin embargo, su uso para propósitos diagnósticos es así como reactividad en el ELISA-VIH y VDRL.
limitado, pues la reducción de NAA ha sido observada Las IRM y ERM fueron realizadas en el Centro de Re- en una amplia variedad de desórdenes neurológicos.
sonancia Magnética (CEREMA) en un equipo 1,5 teslas Otro hallazgo importante es la elevación de mioinositol de marca General Electric, modelo Smart Speed. Se (MI) en la sustancia gris de pacientes con EA13. Los suje- obtuvieron secuencias T1 en orientación sagital, axial tos con compromiso de memoria asociado a edad no y coronal con tiempo de repetición/tiempo echo (TR/ muestran incremento en los niveles de MI en la región TE) de 500/9 milisegundos; secuencias T2 en orienta- temporoparietal14, pero los sujetos con TCM muestran ción sagital, axial y coronal con TR/TE de 4500/100 un aumento en los niveles de MI a nivel cingular poste- milisegundos; y secuencia densidad de protones en T2 rior12, así como a nivel de la sustancia blanca paratri- en orientación coronal con TR/TE1;TE2 de 3500/15;85 gonal32. Así, la proporción combinada de NAA/MI es un milisegundos para localizar el volumen espectroscó- fuerte indicador para discriminar EA de sujetos contro- pico de interés (VDI). El primer VDI cúbico de 20 x 20 x 20 mm fue localizado en lóbulo temporal medial Con la finalidad de demostrar los niveles de MI en derecho (Figura 1) en al área que incluye el hipocampo; lóbulo temporal derecho, lóbulo temporal izquierdo un segundo VDI de 20 x 20 x 20 mm fue localizado a y girus cingulado posterior mediante ERM en pacien- nivel de lóbulo temporal medial izquierdo; mientras tes con EA probable, realizamos el presente estudio que un tercer VDI de 20 x 20 x 20 fue localizado a prospectivo no comparativo en una serie de pacientes nivel del girus cingulado posterior. El espectro de los VDI fue obtenido según la descripción de Bottomley30 Espectroscopia por resonancia magnética en enfermedad de Alzheimer: rol del mioinositol Tabla 1. Evaluación neuropsicológica mínima y estadio de
pacientes con EA probable del Hospital Militar Central.
EMEM: Examen mínimo del estado mentalTRO: Test del reloj a la ordenTRC: Test del reloj a la copiaEDG: Escala de deterioro global La Tabla 1 muestra los resultados de la evaluación neu-ropsicológica mínima y el estadio de los pacientes con Figura 1.
EA probable, donde podemos observar que el valorpromedio del EMEM18 fue 16,42, el valor promedio delTRO19 fue 4,74 y el valor promedio del TRC19 fue 4,68; y Shen31, con TR/TE de 1500/35 milisegundos y 120 mientras que el valor promedio de la EDG fue 4,74, lo señales y la adquisición de cada espectro fue obteni- cual califica a esta serie de pacientes como EA proba- do en aproximadamente 4 minutos. El análisis del es- ble en estadio de deterioro moderado a deterioro mo- pectro fue realizado usando método convencional. Las concentraciones metabólicas relativas de NAA, coli- La Tabla 2 muestra las proporciones de las concentra- na (Cho), creatina (Cr) y MI, fueron determinadas por ciones de los metabolitos N-acetilaspartato, colina, mioinositol, en relación a creatina a nivel de los lóbu- Tabla 2. Metabolitos cerebrales en lóbulos temporales derecho/
izquierdo y girus cingulado posterior de pacientes con EA probable
del Hospital Militar central según espectroscopia por RM.
NAA/Cr td: Proporción N-acetil-aspartato/creatina en lóbulo temporal derecho.
NAA/Cr ti: Proporción N-acetil-aspartato/creatina en lóbulo temporal izquierdo.
NAA/Cr gcp: Proporción N-acetil-aspartato/creatina en girus cingulado posterior.
Cho/Cr td: Proporción colina/creatina en lóbulo temporal derecho.
Figura 2. Espectro por ERM de lóbulo temporal medial derecho
Cho/Cr ti: Proporción colina/creatina en lóbulo temporal izquierdo.
de la Figura 1 mostrando disminución significativa de la propor- Cho/Cr gcp: Proporción colina/creatina en girus cingulado posterior.
ción NAA/Cr (flecha gruesa), Cho/Cr (flecha delgada) y aumento MI/Cr td: Proporción mioinositol/creatina en lóbulo temporal derecho.
MI/Cr ti: Proporción mioinositol/creatina en lóbulo temporal izquierdo.
significativo de MI/Cr(flecha curva).
MI/Cr gcp: Proporción mioinositol/creatina en girus cingulado posterior.
Alberto García, Augusto Martínez, Carlos Martinot, Carlos Martinot-del Pozo, Nilton Custodio los temporales y a nivel del girus cingulado posterior.
pleción de NAA puede representar dos procesos se- Se observa disminución de las proporciones de NAA/ parados: por un lado, muerte celular neuronal actual Cr en lóbulos temporales mediales y girus cingulado en el área cerebral sometida en ese momento al exa- posterior sin llegar a encontrar diferencia significativa men espectroscópico y por otro lado, el proceso refle- entre ellos (p= 0,56). No hay mayor alteración en las ja una disminución en el nivel de funcionabilidad o proporciones de Cho/Cr a nivel de lóbulos tempora- integridad metabólica en las neuronas aún viables14.
les mediales y girus cingulado posterior. Respecto a Hattori y colaboradores33, usando un equipo de 3 las proporciones de MI/Cr, se observa un moderado teslas, han demostrado en 9 pacientes con EA proba- aumento a nivel de lóbulos temporales mediales, con ble, una significativa correlación lineal en la disminu- un ligero predominio, en comparación con el aumen- ción de la proporción NAA/Cr y la proporción gluta- to observado en el girus cingulado posterior; sin em- mina (Glx)/Cr, cuando fue medida a nivel de la sus- bargo, no hay diferencia significativa entre ambos ló- tancia gris del girus cingulado posterior; situación no bulos (p= 0,38). Cuando se compara el aumento de la demostrada cuando fue medida a nivel de la sustan- proporción de MI/Cr en lóbulos temporales, según el cia blanca parietooccipital; lo cual sugiere que am- grado de demencia, se encuentra una fuerte asocia- bos metabolitos, NAA y Glx, son simultáneamente ción significativa entre GDS > 5 y MI/Cr > 0,9 (X2= afectados en la EA; sin embargo, ellos han observado que los cambios metabólicos en Glx son más profun-dos en la sustancia gris que en la sustancia blanca.
El significado de la elevación en el pico de MI en ERMde pacientes con EA resulta de difícil interpretación; El presente estudio muestra una pequeña serie de pa- dada su complicada vía metabólica. La explicación cientes con EA probable en estadio moderados a mo- más simplista está enfocada en el hecho de una alte- deradamente severos en los cuales se observa una clara ración en la conversión enzimática de MI a inositol- disminución en la proporción de NAA/Cr, así como el trifosfato (IP3)13. Recordemos que el IP3 tiene como fun- aumento de la proporción MI/Cr a nivel de lóbulos ción principal actuar como segundo mensajero intra- temporales y girus cingulado posterior, con un mayor celular que se une a lípidos de membrana como fosfati- compromiso a nivel de lóbulo temporal, sin llegar a dilinositol. Por lo tanto la inhibición de conversión de establecer diferencia significativa. La reducción sig- MI a IP3 produce por un lado consecuencias neurofi- nificativa de NAA/Cr en la sustancia gris de lóbulos siológicas, como compromiso de actividad colinérgi- temporales, sobre todo a nivel de hipocampo ha sido ca e inhibición de la liberación de Ca2+, hallazgos ya demostrada por varios autores21,22,32,33; así como la consistentes con los niveles disminuidos de IP en el disminución de NAA/Cr a nivel de la sustancia gris del hipocampo de pacientes con EA23; y por otro lado, la girus cinculado posterior, afectada ya en estadios tem- depleción de fosfatidilinositol puede producir altera- pranos de la enfermedad33, en donde inclusive el me- ción a nivel de la membrana celular24, hallazgo de- tabolismo de la glucosa se ha visto reducido en esta- mostrado en cerebros de pacientes fallecidos con EA.
dios muy tempranos34 o estadios preclínicos35 de la EA, Otra hipótesis plantea que MI actúa como marcador según estudios de tomografía por emisión de de lesión neuropatológica, según el reporte de una positrones. De hecho, su comparación con otras áreas fuerte correlación entre la señal de MI y ovillos como las corteza motora y sensorial primaria, puede neurofibrilares25. Las células gliales tienen en general ayudar a establecer una correlación con el estadio de un alto contenido de MI, y existe además la evidencia EA, pues no existe alteración a dicho nivel en estadios que los niveles de MI y colina se incrementan en áreas leves a moderados22; y mejor aún, puede ayudar a di- de alta celularidad26; sin embargo, otra debe ser la ferenciarla de otro tipo de demencia, sin embargo se explicación en la EA, pues en el caso de tumores cere- necesitan estudios prospectivos con tal finalidad. Con brales con gran hipercelularidad el patrón de incre- los estudios ya publicados, sólo podemos decir que mento de la tasa MI/Cr debería alterarse marcadamen- una disminución de NAA/Cr en lóbulo temporal me- te; situación no observada con frecuencia. Otra línea dial y su comparación con otras áreas cerebrales, pue- de especulación es que los disturbios de MI se origi- de ayudarnos a monitorizar la progresión de la pérdi- nan en el riñón más que en el cerebro, pues falla renal da neuronal en diferentes estadios de la EA15. La de- crónica produce elevación de MI, y depleción de NAA, Espectroscopia por resonancia magnética en enfermedad de Alzheimer: rol del mioinositol patrón similar a lo observado en EA16, hallazgo que tructivas. Dichas observaciones son consistentes y persiste a pesar de ser sometidos a hemodiálisis; pero soportan el modelo fisiopatológico de EA propuesto que tiende a mejorar cuando se produce el trasplante por Braak y Braak37, quienes plantean que las lesiones renal. Finalmente, debemos recordar que en el cata- iniciales se presentan en LTM a partir del cual se dise- bolismo de MI interviene la enzima MI-oxigenasa, minan hacia niveles superiores de las regiones encargada de transformar MI hacia D-glucoronato27, corticales. De acuerdo con este modelo la ERM sugie- el cual juega un rol detoxificador en el hígado. Pacien- re que los cambios bioquímicos en EA son secuen- tes con diabetes mellitus, envenenamiento por mo- ciales, empezando con incremento de MI y seguido nóxido de carbono y EA han demostrado elevación de luego por la disminución en los niveles de NAA y Cho.
MI cerebral16, y están probablemente relacionadas a Por otro lado, desconocemos cuál es el comportamien- mecanismos de toxicidad neuronal. Por otro lado, to metabólico en la demencia vascular, pero según una existe el consenso que una disminución de la eficacia comunicación personal de Custodio y Valdez, sobre de la detoxificación podría jugar un rol importante en 2 casos diagnosticados en el Hospital Militar Central, envejecimiento y demencia. A pesar que la hipótesis se observa también un aumento de la proporción MI/ es poco sostenible, se plantea que MI y su posterior Cr que no llega a superar los 0,6; sin embargo no se ha conversión a D-glucoronato puede jugar un importante logrado diferenciar si estos pacientes pueden ser cla- y similar rol detoxificador en el cerebro; así su eleva- sificados exclusivamente como casos de demencia ción en EA puede reflejar un incremento en la carga vascular o se trataría de 2 casos de demencia mixta, neurotóxica más que la patología per se14.
por lo que se hace necesario estudios prospectivos ycomparativos entre ambas entidades.
No obstante, el significado de la elevación MI perma-nece poco clara, se ha planteado que tales hallazgos En conclusión, en pacientes con EA estadios modera- pueden tener un valor pronóstico en la enfermedad.
dos a moderadamente severos del Hospital Militar Así, investigaciones en pacientes con síndrome de Central se observa una clara disminución en la pro- Down sugieren que las alteraciones de MI pueden porción de NAA/Cr, así como el aumento de la pro- preceder y predecir declinación cognitiva subsecuen- porción MI/Cr a nivel de lóbulos temporales y girus te28. Asociaciones similares se han descrito entre ni- cingulado posterior. Para conocer el comportamiento veles de MI y cambios en la puntuación del EMEM en metabólico en pacientes con envejecimiento normal pacientes con EA29, situación, también observada en y trastorno cognitivo mínimo es necesario realizar es- nuestra serie de pacientes (GDS > 5 y MI/Cr > 0,9; x2= tudios prospectivos, que incluyan pruebas psicomé- 6,8; p= 0,03). Sin embargo, la relevancia de esta co- rrelación es cuestionable, dado que estas conclusio-nes28,29 son basadas en evaluaciones mentales breves e inespecíficas (EMEM18, TRO-TRC19 y EDG20), pues 1. Kokmen E, Beard CM, O‘Brien PC, Offord K, Kurland LT. Is the incidence no reflejan deficiencias cognitivas específicas causa- of dementing illness changing? A 25 year time-trend study in Rochester, das por deterioro regional cerebral. Recientemente, MN(1960-1984). Neurology 1993;43:1887-92.
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Source: http://www.cerema.com.pe/admin/special/fotos/1302283874_ALZHEIMER%20ROL%20MIOINOSITOL.pdf