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Trabajo de revisión

Disruptores Endocrinos y Función Testicular

Hugo E. Scaglia y Carlos Chichizola

Instituto de Análisis Bioquímicos de Endocrinología (IABE), La Plata-
ARGENTINA y Alkemy-Center Lab, Santa Fe- ARGENTINA
Correspondencia:
Hugo E. Scaglia
IABE
Calle 53 # 969- La Plata- República Argentina
e-mail: [email protected]


Nota: Este trabajo fue presentado como conferencia titulada “Disruptores
endocrinos y función testicular” en el Simposio “Toxicología de la
Reproducción” en el III Encuentro Iberoamericano de Androogía (ANDRO
2006) en la Habana, CUBA, 3-8 de diciembre de 2006.
RESUMEN

Los disruptores hormonales son cualquier compuesto químico contaminante del
medio ambiente, que una vez incorporado a un organismo afecta el equilibrio
hormonal de diversas especies entre ellas el humano. Cuali y cuantitativamente
son superiores los que actúan como agonistas o antagonistas de lis estrógenos.
Las características químicas de los disruptores hormonales pueden ser de 3
tipos: miméticos estrogénicos, compuestos clorados ó hidrocarburos aromáticos
policíclicos. Los disruptores endocrinos pueden actuar como agonistas por unión
y activación del receptor de estradiol (RE2), o como antagonista por unión pero
no activación del RE2, modificando al estradiol a formas impedidas de unirse al
RE2 o inhibiendo la transcripción. En varones recién nacidos contaminados con
estos disruptores se observó micropene. En adultos oligospermia, demostrándose
una relación inversa entre el número de espermatozoides y la concentración
circulante del disruptor endocrino. También ha sido descripto una relación entre
el tiempo de exposición al disruptor endocrino, movilidad y morfología anormal
de los espermatozoides. Ha sido demostrado el efecto nocivo sobre la calidad
espermática y la producción de testosterona en pacientes con altos niveles de
estradiol intratesticular. Posiblemente el mecanismo de los disruptores
endocrinos agonistas del estradiol tengan un mecanismo de acción semejante
alterando la función testicular, aunado al hecho que circulan a mayor
concentración y no son transportados por proteínas por la cual sus niveles son
biodisponibles.
Palabras claves:

Disruptores endocrinos y testículo
Contaminantes ambientales y testículo
Disruptores endocrinos y función reproductiva
Disruptores endocrinos
INTRODUCCIÓN
Definición de los disruptores hormonales

Los disruptores hormonales son cualquier compuesto químico contaminante del
medio ambiente, que una vez incorporado a un organismo afecta el equilibrio
hormonal de diversas especies entre ellas el humano.
Numerosos sistemas han sido descriptos, sin embargo cuali y cuantitativamente
son superiores aquellos que resultan agonistas - antagonistas de las hormonas
sexuales femeninas (1).
La nomenclatura que han recibido los disruptores hormonales son muy diversas,
en general se los denominan estrógenos ambientales (2), sin embargo han
recibido distintas denominaciones como xenoestrógenos (3), hormonas
ambientales (4,5), agentes hormonales activos (6) y señales ambientales (7)
entre otras.
Las características químicas de los disruptores hormonales pueden ser de 3 tipos
(8,9):
A- Miméticos estrogénicos B- Compuestos clorados C- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
A- Miméticos estrogénicos:

La fig. 1 muestra la estructura del dietiletilbestrol, y del etinilestradiol, ambos
compuestos tienen la misma potencia biológica que el 17 beta estradiol. Son
derivados del núcleo stilbene y debido a su solubilidad y bajo costo, constituyen
el estrógeno sintético de elección para la medicina y agricultura (10). En
medicina humana se han utilizado en la terapia de reemplazo estrogénica, en la
suspensión de la lactancia, en la contracepción postcoital, en el mantenimiento
del embarazo y en el cáncer de próstata. En la agricultura para castrar pollos y el
desarrollo muscular vacuno. Este uso permitió la introducción de toneladas de
estos compuestos en el ecosistema.
La fig. 2 muestra la estructura química de 2 fitoestrógenos contenidos en la
soja. Ellos son el genistein y el daidzein. Ha sido descripto que los monos
chectahs en el zoológico de Cincinatti, con dieta abundante de soja, consumían
alrededor de 50 mg por día de estos compuestos, como consecuencia tuvieron
fallas reproductivas y otras patologías asociadas. El reemplazo por carnes rojas
revirtió esta situación (11).
También a sido demostrado que 7 días de dieta con fitoestrógenos induce,
aumento uterino similar al dietiletilbestrol a la dosis de 6 partes por millón (12).
La fig. 3 muestra la estructura química de la Zearalelona, que es una micotoxina
fúngica producida por el Fursarium. Se une al receptor de estradiol. En pacientes
con trastornos de la fertilidad ha sido asociado al consumo de maíz contaminado
con esta sustancia. La contaminación en humanos, se estima en 3 microgramos
por persona por día (13).
La fig. 4 muestra la estructura química del Bifenol A, que es un di-(p-
hidroxifenil) dimetil metano. Su mecanismo de acción es semejante a los SERM
(14). En la producción de polímeros de plástico es donde se utiliza el Bifenol A.
La exposición industrial a esta sustancia, induce a disturbios de la función
reproductiva. Ha sido descripto hombres contaminados con Bifenol A que
presentan oligospermia y en mujeres irregularidades menstruales.
B- Compuestos clorados:

Los compuesto clorados mas significativos son: el Kepone, el DDT, y los
policlorados difenilos (15-17).
En la fig. 5 se muestra la estructura química del Kepone y DDT y en la fig. 6, de
los compuestos clorados difenilos (PCBs). Estos últimos son derivados del
Aeroclor, y pueden estar sustituidos por 3 hasta 8 átomos de cloro, como se
muestra en la fig. 6.
Plásticos:

El ftalato se utiliza como plastificantes en muchos plásticos desde 1930, además
en tintas, productos de empaque, adhesivos, fórmula de leche para chicos,
quesos, margarinas, fluoruro de vinilo para pinturas de emulsión, pesticidas,
spray para cabello y repelentes de insectos, entre otras aplicaciones. El 95% del
[di (2 etilexil) ftalato], se emplea en la fabricación del Policloruro de Vinilo. La
fig. 7 muestra la estructura química de estos 2 compuestos ampliamente
utilizados en la producción de plástico. Son de uso habitual en esta industria,
utilizándose como aditivos que mejoran la calidad del producto final. Se usan
también como conservantes alimentarios, debido a su capacidad antioxidante.
Son solubles en grasa, se acumulan en tejido adiposo y también, tienden a
concentrarse en alimentos como la manteca, margarina y el queso.
Hay 2 problemas principales que resultan de incinerar Policloruro de Vinilo en
el medio ambiente:
1- Es la formación de dioxinas y furanos. La fig. 8 muestra la figura química de estos 2 productos de la combustión de los Policloruro de Vinilo. Este producto contiene ± 57% de cloro y en presencia de hidrocarburos forma dioxinas al calentarse hasta 200 grados. No se puede evitar esta formación. 2- El otro problema es que debido a que el Policloruro de Vinilo puro es un material inflexible y débil se necesita agregarle arsénico y plomo. Al quemarse el Policloruro de Vinilo estos metales pesados se trasforman en polvo y se fugan al medio ambiente, constituyendo otra amenaza a la salud pública. Hay bastantes estudios en los Estados Unidos, en Inglaterra y en otros países referentes a los problemas relacionados al convivir próximo a un incinerador (18-19). La EPA, (Enviormental Protection Agency), asignó a estos compuestos efectos
tóxicos múltiples, entre otros: atrofia gonadal, disminución de la Testosterona y
de los caracteres sexuales en el hombre. La EPA acordó que el efecto tóxico de
las dioxinas puede incluir: letalidad, atrofia gonadal linfoidea, hiperplasia,
metaplasia, disrupción endocrina, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva y de
desarrollo, toxicidad dérmica, inmunotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad
hepática y vascular. Los efectos de la exposición a dioxinas en la población
humana, se manifiestan en enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer,
perfidia, endometrosis, y desde el punto de vista de lo que nos interesa en esta
presentación, disminución de Testosterona. Además puede producir cambios en
el sistema inmuno, neurológico, en las características cognitivas, en la dentición
y en los caracteres sexuales alterados.
En síntesis los compuestos clorados son menos potentes que el estradiol, a pesar
de que interaccionan con su receptor. La potencia estrogénica, esta relacionada a
la longitud de la cadena lateral, y a los substituyentes de la misma (20). Ha sido
altamente significativo el efecto beneficioso que han tenido estos compuestos
como plaguicida, empleándose para la protección de cultivos, pero manteniendo
la actividad estrogénica (21). Se han detectado en peces, carnes, y lácteos y por
su liposolubilidad se acumulan en el tejido graso. Se han demostrado efectos
tóxicos a largo plazo, posiblemente por su acción estrogénica produciendo
desordenes reproductivos en la fauna salvaje. Son compuestos semivolátiles, por
lo cual pueden ser transportados a sitios remotos, lejos de la fuente de
producción y de uso, acumulándose en regiones frías (22-24).
Desde finales de la década de los 70, la producción y el uso de casi todos los
compuestos órgano-clorados semivolatiles están prohibidos. Por lo menos muy
restringidos, se los ha clasificado como contaminantes orgánicos persistentes.
C- Hidrocarburos aromáticos poli cíclicos (PAHs):
La fig. 9 muestra la estructura de los PAHs y su relación con el fenantreno. Recordemos que el fenantreno es la base de los esteroides sexuales mineral y glucocorticoides. Los PAHs corresponden a un grupo de contaminantes ambientales, por su acción mutagénica y carcinogenética, activan primariamente el citocromo P450 y el epóxido hidroxilasa. Al reaccionar los PAHs con el diolepóxido se une al DNA y forma un ducto PAH-DNA. Ha sido comunicado gran cantidad de estos ductos en tejidos mamarios de pacientes con cáncer de mama comparados con los controles, sugiriendo que por unión a los receptores de estradiol, los PAHs pueden acumularse en el núcleo de la célula resultando en un incremento de la mutagénesis (21-25). Esta teoría no esta adecuadamente corroborada, sin embargo, en presencia de altas dosis de estrógenos se inhibe el desarrollo y/o el crecimiento de tumores mamarios inducidos por PAHs mutagénicos. La 3 metil-colantreno o el 7,12-dimetil-benzoantraceno, los estrógenos y anti estrógenos ocupan los receptores de estradiol, previniendo la unión de los PAHs, en consecuencia, por este mecanismo inhibirían la mutagénesis inducida por estos contaminantes. Los humanos están continuamente expuestos y tienen niveles detectables de PAHs, por lo cual hacen a estos compuestos, potencialmente agentes genotóxicos importantes en la iniciación del cáncer de mama particularmente en estadios hipo estrogénicos (26-31). Desde el pinto de vista de su acción, aunque no exista un consenso total en este sentido, se ha intentado agrupar a estos disruptores en: a) plaguicidas y estos en órgano clorados y no clorados, b) químicos órgano-halogenados, c) plásticos y d) químicos industriales. En la tabla 1 se muestran los ejemplos de las distintas substancias mas significativas en cada una de esta agrupación de los disruptores endocrinos. La llamada docena sucia Se conoce comúnmente como docena sucia a los contaminantes mas importantes, sobre lo que se esta trabajando para su eliminación, producción y uso. La tabla 2 muestra esta docena sucia, los principales componentes de esta son los plaguicidas, químicos industriales, y derivados generados por combustión (32). En 1997 el programa de las naciones unidas para el medio ambiente pidió que se convocase un comité intergubernamental de negociación, con el mandato de elaborar un instrumento internacional, jurídicamente vinculante para la aplicación de medidas internacionales respecto de ciertos contaminantes orgánicos persistentes. Se han realizado 6 comités: Montreal 1998, Nairobi 1999, Ginebra 1999, Bonn 2000, Johannesburg 2000 y Ginebra 2002. Como resultados de estas secciones se ha logrado acordar un texto de convenio, firmado oficialmente el 23 de mayo de 2001 en Estocolmo (32). ACCIONES TÓXICAS DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS
Como hemos visto los disruptores endocrinos tienen una acción patogénica vinculada a diversas alteraciones del equilibrio humano. Nosotros, por las características de esta presentación nos referiremos a la acción tóxica de algunos de estos disruptores sobre la función testicular las cuales han sido documentadas en numerosas publicaciones científicas. En varones recién nacidos contaminados con PCBs, dioxinas, furano y DDT estos disruptores se observó micropene pero no se describieron efectos sobre el tamaño testicular, o estados de desarrollo de Tunner (33). También han sido descriptas alteraciones en el espermograma. En niveles menores de 20 millones/ml de espermatozoide, se encontró una relación inversa con la concentración circulante del disruptor endocrino. Además se describió
una relación entre el tiempo de exposición al disruptor endocrino y movilidad y
morfología anormal de los espermatozoides (34).
Los contaminantes orgánicos persistentes, inducen importantes modificaciones
de la función espermática. En estudios realizados en 61 países los involucran en
la disminución del volumen espermático. Entre 1949-1990 el volumen
espermático disminuyó de 3,4 a 2,75 ml en el eyaculado, y en este mismo
período, de 113 a 66 millones/ml de espermatozoides (35).
Dado que estos disruptores endocrinos interaccionan con el receptor de
estradiol, describiremos brevemente las características del receptor y la acción
biológica del estradiol sobre el mismo.
RECEPTORES PARA ESTRADIOL Y ACCIÓN BIOLÓGICA DEL
ESTEROIDE
Los receptores para estrógenos (RE2), son miembros de una super familia de
receptores nucleares a las que pertenecen los de otras hormonas esteroideas,
como andrógenos, progesterona, corticoides, hormonas tiroideas, vitamina D y
ácido retinoico. Los receptores actúan como factores de transcripción, inducidos
por el ligando, y son capaces de potenciar o inhibir la transcripción génica
interactuando con un grupo de co-activadores y co-represores llamados, co-
reguladores.
El receptor es una proteína de 66 kD, que contiene 6 regiones denominadas A a
F. La fig. 10 en su parte inferior muestra un esquema de las características del
receptor y de su gen, el cual tiene 8 exones. Han sido descriptos 2 receptores, el
RE2 alfa que esta codificado en el cromosoma 6, y el RE2 beta, que esta
codificado en el cromosoma 14.
El exón 1 induce la porción N Terminal de la proteína con los sitios de
activación de transcripción. El exón 2 y 3 inducen una doble dedos de Zn,
debido a la unión del Zn a 4 moléculas de Cisteínas. Uno de estos es
fundamental para el reconocimiento del RE2 al elemento de respuesta al
estradiol (ERE), y el otro para darle estabilidad a la molécula cuando se
encuentra unida al receptor. El exón 4 induce la porción de la proteína de
localización nuclear y el exón 5, 6 y 7 la zona de transcripción a través de AF2,
finalmente el exón 8 induce la porción carboxilo terminal del receptor, donde se
produce la unión al ligando.
El receptor inactivo esta unido en esta zona, por una proteína que se denomina
heat shok protein. La interacción del RE2 con el estradiol induce la liberación de
esta proteína y de esta forma el receptor inactivo es capas de iniciar el
mecanismo de acción biológica de la hormona.
Esta acción biológica puede producirse de 2 formas, la fig. 11 resulta un
esquema de uno de los mecanismos de la acción del estradiol mediada por su
receptor. El receptor una vez unido al ligando se dimeriza por uno de los dedos
de Zn (parte A de la fig 11), finalmente, por el otro dedo de Zn interacciona con
el ERE del DNA permitiendo a los factores co-reguladores que actúen mediante
los factores de transcripción, que pueden ser positivos, induciendo la acción
biológica o negativos inhibiéndola. Si se induce la acción biológica se va a
expresar un RNA mensajero, que a nivel del ribosoma va a inducir la respuesta
hormonal, (porción B y C de la fig. 11).
El otro mecanismo de acción, resulta de la interacción del complejo estradiol-
receptor, en una zona distinta del ERE del DNA. La fig. 12 muestra un esquema
de esta acción. El estradiol unido al receptor no se dimeriza, y por uno de los
dedos de Zn, activa la zona AP1 del ADN. Una vez unido al DNA (porción B de
la fig. 12) activan 2 proteínas: la c-Fos y la c-Jun. Estas proteínas permiten la
transcripción de un RNA mensajero que a nivel del ribosoma va a inducir la
respuesta biológica del estradiol (36).
Un tercer mecanismo de acción del estradiol, es unirse a receptores para
membrana. Activando la ruta de proteínas como el C-Src, Ras o Raf, que llevan
a la activación de la MAPK la que por fosforilación de sitios específicos de
zonas regulatorias del gen modulan la transcripción (37).
MECANISMO DE ACCION DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS

Los disruptores endocrinos pueden actuar por lo menos a 4 niveles (36, 38-42):
1- Unión y activación del RE2 (efecto +). 2- Unión pero no activación del RE2 (efecto -). 3- Modificando al estradiol a formas impedidas de unirse al RE2 (efecto-) 4- Inhibiendo la transcripción. También los receptores de membrana, pudieran activarse por estrógenos ambientales, como un mecanismo de disrupción hormonal de los mismos. En síntesis el mecanismo de acción de los disruptores hormonales, pudiera efectuarse por varias vías: 1- Unión y activación de receptores estrogénicos. 2- Unión pero NO activación del receptor estrogénico. (En estos casos 3- Unión a otros receptores, como los receptores de andrógenos para hormonas masculinas. Esta unión puede activar o inactivar el receptor. Eso pasa con los Antiandrógenos como el DDT y sus metabolitos. 4- Modificando el metabolismo hormonal. Algunos químicos como el Lindano y la Atrasan, pueden efectuar el cambio metabólico del estradiol, produciendo mas metabolitos estrogénicos. Otros químicos, activan enzimas, las cuales aceleran el metabolismo de las hormonas afectando su estado natural. Los testículos contienen enzimas específicas para metabolizar estrógenos a una forma impedida de unirse a su receptor específico. 5- Modificando el número de receptores hormonales de la célula, el número de receptores en estas células es un mecanismo de control complejo, un químico podría reducir o incrementar el número de receptores y por lo tanto afectar el estado de respuesta a las hormonas naturales o artificiales. 6- Modificando la producción de hormonas naturales. Los químicos pueden afectar la producción normal de hormonas por interferir en otros sistemas como: el tiroideo, el inmuno o el nervioso. 7- Por inhibición selectiva de la transcripción del DNA. Se ha demostrado que el Arsénico produce una disrupción en la transcripción del DNA inducida por glucocorticoides, mediada por su receptor. Los disruptores endocrinos, que interaccionan activando el mecanismo del receptor, pueden inducir alteraciones en la espermatogénesis y en la producción de testosterona. Para tratar de explicar este fenómeno, dado que por este mecanismo se potencia la acción del estradiol, lo que describiremos son estudios de nuestro grupo en el que demostramos que el incremento de estradiol produce estas alteraciones de la función testicular (43-45). Ha sido demostrado que una inyección de hCG, produce una respuesta bifásica tanto en testosterona como en 17 hidroxiprogesterona. En ambos casos hay una respuesta rápida, aguda, luego un estado de quiescencia, y finalmente una respuesta tardía entre las 24 y 72 horas,. con un incremento significativamente mayor de ambos esteroides. Si en estas mismas muestras se determina el estradiol este tiene un aumento monofásico con valores aumentados, entre las 12 y 24 Hrs. que es el tiempo de refractariedad del testículo a la acción de la hCG. La administración de una segunda inyección de hCG 24 Hrs. después, la respuesta aguda de testosterona a este nuevo estímulo está inhibida, pero esta francamente incrementada la segunda respuesta de 17 hidroxiprogesterona. La administración de un inhibidor de la aromatasa, durante la semana previa a este estudio restituye la repuesta aguda de testosterona a la segunda inyección de hCG e inhibe la respuesta de 17 hidroxiprogesterona. Estos resultados indican que el incremento de estradiol inducido por la hCG indujo una refractariedad parcial al estimulo con la gonadotrofina. Ha sido demostrado que el estradiol en la célula de Leydig, mediado por su acción a través del receptor, induce una heat shok protein la cual inhibe el citocromo P 45017, induciendo entonces a la segunda inyección una acumulación de 17 hidroxiprogesterona. El mismo estudio realizado en pacientes oligo-astenoespérmicos comparativamente con los hombres normales demostramos, que los mismos presentaron e tipos de respuestas: 1- Respuesta similar a la normal. 2- Nula o disminuida respuesta aguda de la testosterona a la hCG. Estos resultados sugieren que este subgrupo de pacientes oligo-astenoespérmicos, su perfil hormonal frente al estimulo gonadotrófico fue similar como si 24 horas antes hubieran recibido un primer estimulo con hCG, sugiriendo una refractariedad testicular. A los efectos de demostrar si esta refractariedad parcial en este subgrupo de pacientes era debido al incremento de la concentración intratesticular de estradiol analizamos la concentración espermática antes y luego del tratamiento con 2 inhibidores de la aromatasa; .la Aminoglutetimida administrada conjuntamente con glucocorticoides y un derivado de la Androstenediona. Ninguno de los pacientes con respuesta aguda normal de testosterona al estímulo con hCG mejoró el espermograma, ni hubo cambios en la respuesta de la testosterona a la hCG. Los pacientes sin respuesta aguda al estimulo con hCG, los pudimos clasificar en 3 grupos: 1- Con severa oligospermia (n:10) 2- Con una moderada oligospermia (n:=14) 3- Astenospérmicos (n:=17)
La respuesta a los inhibidores de aromatasa mostró un incremento de 2 ± 1 a 30
+/- 18 millones/ml de espermatozoides, y de 10 ± 9 a 21 ± 18 % de
espermatozoides grado 3 en los pacientes con severa oligospermia. En el grupo
de pacientes con moderada oligospermia, la concentración espermática se
modifico de 10 ±- 4 a 46 ± 37 millones/ml y 7 ± 5 a 21 ± 18 % de
espermatozoide grado 3. En los pacientes Astenospérmicos, obviamente no hubo
cambios significativos, en la modificación de la concentración espermática, pero
si se modificaron el porcentaje del grado 3 de espermatozoides de 7 ± 6 a 21± 9.
De los pacientes con severa oligospermia, 8 de los 10 mejoraron la calidad del
semen y se lograron 3 embarazos. En los pacientes con moderada oligospermia
13 pacientes de los 14 mejoraron el semen y se lograron 6 embarazos y en los
pacientes Astenospérmicos, 12 de los 17 mejoraron el semen y se lograron 5
embarazos.
Estos resultados, demuestran el efecto nocivo sobre la calidad espermática y la
producción de testosterona en pacientes con altos niveles de estradiol
intratesticular. Posiblemente el mecanismo de los disruptores endocrinos
agonistas del estradiol tengan un mecanismo de acción semejante al descripto.
CONCLUSIONES

Han sido publicadas alarmantes evidencias en estudios de campo, experimentos
de laboratorio, y estadísticas humanas, planteando que este peligro no pase
inadvertido. Ha sido descripto en numerosos libros, entre ellos, los de Karson
(46), Colbom (47) y Klinsti (48) este problema ambiental. Particularmente en
este ultimo libro se establece que un grupo de productos químicos industriales y de la agricultura en contacto con humanos, mimetizan u obstruyen la función hormonal, distorsionando el desarrollo normal. Los disruptores endocrinos además, presentan otros mecanismos diferentes a la acción estrogénica, entre otros pueden activar o inhibir el receptor de andrógenos (49-50). Modular el receptor de glucocorticoides, inhibiendo la transcripción (51). Activar el receptor retinoide actuando como un retinoide ambiental (52). Y aunque no son categóricos los resultados hay trabajos que muestran que activan los receptores para las hormonas tiroideas (53), aunque otros investigadores no encuentran estos resultados (54). Pero si ha sido descripto que algunos disruptores endocrinos, modifican las proteínas transportadoras de T4 y T3 (53,55). Podríamos decir que las concentraciones de estos disruptores son muy superiores a los niveles circulantes y no son transportados por las proteínas, por lo cual esta concentración resulta biológicamente activa. Las distintas sociedades científicas deberían tratar de obtener mayor efectividad en el control de las substancias químicas, para la protección de la salud y del medio ambiente. Eso no significa que se prohiba la síntesis de estos compuestos, alguno de los cuales, tienen importantes acciones sobre la agricultura y la ganadería, lo que si debería lograrse, es una mayor motivación para que la industria química desarrolle compuestos con estas acciones benéficas sin intervenir en el mecanismo hormonal.
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Source: http://www.centerlabsa.com.ar/downloads/trabajos_public/Disrruptores_hormonales_trabajo_Andrologia.pdf