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NOME DO MEDICAMENTO

Aranesp 10 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 15 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 20 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 30 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 40 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 50 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 60 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 80 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 100 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 130 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 150 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 300 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
Aranesp 500 microgramas solução injectável em caneta pré-cheia.
2.
COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia contém 10 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (25 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 15 microgramas de darbepoetina alfa em 0,375 ml (40 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 20 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (40 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 30 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (100 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 40 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (100 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 50 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (100 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 60 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (200 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 80 microgramas de darbepoetina alfa em 0,4 ml (200 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 100 microgramas de darbepoetina alfa em 0,5 ml (200 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 130 microgramas de darbepoetina alfa em 0,65 ml (200 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 150 microgramas de darbepoetina alfa em 0,3 ml (500 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 300 microgramas de darbepoetina alfa em 0,6 ml (500 µg/ml).
Cada caneta pré-cheia contém 500 microgramas de darbepoetina alfa em 1 ml (500 µg/ml).
A darbepoetina alfa é produzida por engenharia genética em Células do Ovário do Hamster
Chinês (CHO-K1).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.
FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável (injectável) em caneta pré-cheia.
4.
INFORMAÇÕES CLÍNICAS
Indicações terapêuticas
Tratamento da anemia sintomática associada à insuficiência renal crónica (IRC) em doentes adultos e pediátricos. Tratamento da anemia sintomática em doentes oncológicos adultos com doença maligna não-mielóide submetidos a quimioterapia. Posologia e modo de administração

O tratamento com Aranesp deve ser iniciado por médicos com experiência nas indicações acima
mencionadas.
Aranesp (SureClick) é fornecido numa caneta pré-cheia pronta a ser utilizada. A caneta pré-
cheia deve ser administrada unicamente por via subcutânea. Na Secção 6.6 encontrará as
instruções sobre a sua utilização, manipulação e eliminação.
Tratamento da anemia sintomática em adultos e crianças com insuficiência renal crónica

Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a idade, sexo e com a gravidade da doença;
é necessário que o médico faça uma avaliação clínica do doente, bem como da sua história
clínica. Aranesp deve ser administrado por via subcutânea ou intravenosa de modo a aumentar
os valores de hemoglobina, não ultrapassando os 12 g/dl (7,5 mmol/l). A via subcutânea é
preferível em doentes que não estejam a fazer hemodiálise de forma a evitar a punção de veias
periféricas.
Devido à variabilidade individual associada a cada doente, ocasionalmente poderão ser
observados valores acima e abaixo dos valores de hemoglobina desejáveis. As variações dos
níveis de hemoglobina deverão ser corrigidas através de ajustes de dose, tendo em consideração
que o valor de hemoglobina desejável deverá estar entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl
(7,5 mmol/l). Devem ser evitados valores de hemoglobina continuamente superiores a 12 g/dl
(7,5 mmol/l); as orientações para o adequado ajuste de dose quando os níveis de hemoglobina
excedem 12 g/dl (7,5 mmol/l) são descritas mais à frente. Deve ser evitado um aumento do
valor de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) num período de quatro semanas. Caso
ocorra, o ajuste de dose apropriado deverá ser efectuado como indicado.
O tratamento com Aranesp é dividido em duas fases - fase de correcção e fase de manutenção.
As orientações para o tratamento em adultos e em doentes pediátricos encontram-se separadas.
O tratamento em crianças com menos de 1 ano de idade não foi estudado:

Doentes adultos com insuficiência renal crónica
Fase de correcção

A dose inicial, por via subcutânea ou intravenosa, é de 0,45 µg/kg de peso corporal,
administrada numa única injecção semanal. Alternativamente, em doentes que não estão em
diálise, uma dose inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via subcutânea numa única
injecção quinzenal. Se o aumento da hemoglobina é inadequado (inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l)
emquatro semanas) deverá aumentar-se a dose em aproximadamente 25% da dose actual. Os
aumentos de dose não devem ser feitos com uma frequência superior a uma vez a cada quatro
semanas.
Se o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) em quatro semanas, deverá
reduzir-se a dose em aproximadamente 25%. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l),
deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose
deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina
continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a
hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma
dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.
A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina podem ser avaliados em intervalos de tempo
maiores.

Fase de manutenção

Na fase de manutenção, Aranesp pode continuar a ser administrado numa única injecção
semanal ou quinzenal. Doentes em diálise que modifiquem o regime de uma administração
semanal para quinzenal, devem inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da dose
recebida anteriormente uma vez por semana. Em doentes que não estão em diálise, uma vez
atingidos os valores de hemoglobina com uma injecção única quinzenal, Aranesp pode ser
administrado por via subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da
dose prévia usada numa única injecção quinzenal.
A dose deve ser ajustada de acordo com o necessário para manter o objectivo para os valores de
hemoglobina.
Se for necessário ajustar a dose para manter a hemoglobina na concentração desejada,
recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de aproximadamente 25%.
Se o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) em quatro semanas, reduza a
dose em aproximadamente 25%, dependendo da taxa da subida. Se a hemoglobina exceder os
12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar
a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a
hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até
que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com
uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.
Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa do doente de modo a garantir que o controlo dos
sintomas da anemia é efectuado com a menor dose aprovada de Aranesp.
Após um ajuste da dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem
ser monitorizados semanalmente ou quinzenalmente. Na fase de manutenção do tratamento as
alterações da dose não devem ser feitas com frequência superior a uma alteração a cada duas
semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve
ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes
adequados da dose de Aranesp e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Estudos clínicos demonstraram que os doentes adultos que recebem r-HuEPO uma, duas ou três
vezes por semana poderão ser convertidos para uma administração única semanal ou quinzenal
de Aranesp. A dose semanal inicial de Aranesp (µg/semana) pode ser determinada dividindo a
dose total semanal de r-HuEPO (UI/semana) por 200. A dose quinzenal inicial de Aranesp
(µg/de quinzeem quinze dias) pode ser determinada dividindo por 200 o total cumulativo da
dose de r-HuEPO administrada durante o período de duas semanas. Devido à variabilidade
individual, deve proceder-se à titulação da dose terapêutica óptima para cada indivíduo. Quando
se substitui Aranesp por r-HuEPO, a hemoglobina deve ser monitorizada semanalmente ou
quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração.
Doentes pediátricos com insuficiência renal crónica

Fase de correcção

Para crianças com idade ≥ a 11 anos, a dose inicial por via subcutânea ou intravenosa é de
0,45 µg/kg de peso corporal, administrada numa única injecção semanal. Alternativamente, em
doentes que não estão em diálise, uma dose inicial de 0,75 µg/kg pode ser administrada por via
subcutânea numa única injecção quinzenal. Se o aumento da hemoglobina é inadequado
(inferior a 1 g/dl (0,6 mmol/l) em quatro semanas) deverá aumentar-se a dose em
aproximadamente 25% da dose actual. Os aumentos de dose não devem ser feitos com uma
frequência superior a uma vez de quatro em quatro semanas.
Se, em quatro semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), reduza a
dose em aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os
12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar
a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a
hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até
que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com
uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.
A hemoglobina deve ser avaliada semanalmente ou quinzenalmente até estabilizar.
Posteriormente, os valores de hemoglobina podem ser avaliados em intervalos de tempo
maiores.
Não existem instruções para a correcção da hemoglobina em doentes com idades compreendidas
entre os 1 e 10 anos de idade.
Fase de manutenção

Para doentes pediátricos ≥ de 11 anos de idade, em fase de manutenção, Aranesp pode continuar
a ser administrado numa única injecção semanal ou quinzenal. Doentes em diálise que
modifiquem o regime de uma administração de Aranesp semanal para quinzenal, devem
inicialmente receber uma dose equivalente ao dobro da dose recebida anteriormente uma vez
por semana. Em doentes que não estão em diálise, uma vez atingidos os valores alvo de
hemoglobina com uma injecção única quinzenal, Aranesp pode ser administrado por via
subcutânea uma vez por mês, usando uma dose inicial igual ao dobro da dose prévia usada
numa única injecção quinzenal.
Para doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 1-18 anos, dados clínicos
demonstraram que os doentes que recebem r-HuEPO duas ou três vezes por semana poderão ser
convertidos para uma administração única semanal de Aranesp, e os doentes que recebem r-
HuEPO uma vez por semana poderão ser convertidos para uma administração única quinzenal
de Aranesp. A dose pediátrica semanal inicial de Aranesp (µg/semana) pode ser determinada
dividindo a dose total semanal de r-HuEPO (U.I./semana) por 240. A dose quinzenal inicial de
Aranesp (μg/de quinze em quinze dias) pode ser determinada dividindo a dose cumulativa total de r-HuEPO administrada durante o período de duas semanas por 240. Devido à variabilidade individual, deve proceder-se à titulação da dose terapêutica óptima para cada indivíduo. Quando se substitui r-HuEPO por Aranesp, a hemoglobina deve ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente e deve ser mantida a mesma via de administração. A dose deve ser ajustada de acordo com o necessário para manter os valores alvo de hemoglobina. Se for necessário ajustar a dose para manter a hemoglobina na concentração desejada, recomenda-se que a dose seja ajustada com correcções de aproximadamente 25%. Se, em quatro semanas, o aumento da hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) reduza a dose em aproximadamente 25%, dependendo do valor da subida. Se a hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), deverá ser considerada uma redução de dose. Se a hemoglobina continuar a aumentar, a dose deverá ser reduzida em aproximadamente 25%. Se após a redução de dose, a hemoglobina continuar a aumentar, o tratamento deverá ser temporariamente interrompido até que a hemoglobina comece a diminuir, devendo nessa altura ser reiniciado o tratamento com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose anterior.
Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa dos doentes de modo a garantir que o controlo
dos sintomas da anemia é efectuado com a menor dose aprovada de Aranesp.
Após cada ajuste de dose ou da frequência de administração, os valores de hemoglobina devem
ser monitorizados semanal ou quinzenalmente. As alterações da dose na fase de manutenção do
tratamento não devem ser feitas com uma frequência superior a duas semanas.
Quando se altera a via de administração, deve manter-se a mesma dose e a hemoglobina deve
ser monitorizada semanalmente ou quinzenalmente para que possam ser feitos os ajustes
adequados da dose de Aranesp e, desta forma, manter a concentração desejada de hemoglobina.
Tratamento da anemia sintomática induzida por quimioterapia em doentes oncológicos
Aranesp deve ser administrado por via subcutânea a doentes com anemia (p.e. concentração de
hemoglobina ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) de modo a aumentar os valores de hemoglobina não
ultrapassando os 12 g/dl (7,5 mmol/l). Os sintomas e sequelas da anemia podem variar com a
idade, sexo e com a gravidade da doença; é necessário que o médico faça uma avaliação clínica
do doente bem como da sua história clínica.
Devido à variabilidade individual associada a cada doente, ocasionalmente poderão ser
observados valores acima e abaixo dos valores de hemoglobina desejáveis. As variações dos
níveis de hemoglobina deverão ser corrigidas através de ajustes de dose, tendo em consideração
que o valor de hemoglobina desejável deverá estar entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl
(7,5 mmol/l). Devem ser evitados valores contínuos de hemoglobina superiores a 12 g/dl
(7,5 mmol/l); as orientações para o adequado ajuste de dose quando os níveis de hemoglobina
excedem 12 g/dl (7,5 mmol/l) são descritas mais à frente.
A dose inicial recomendada é de 500 µg (6,75 µg/kg) administrada uma vez a cada três semanas
ou alternativamente pode ser administrada a dose de 2,25 μg/kg de peso corporal, numa única
injecção semanal. Se a resposta clínica do doente (fadiga, resposta de hemoglobina) for
inadequada após nove semanas, a continuação do tratamento pode não ser eficaz.
O tratamento com Aranesp, deve ser descontinuado aproximadamente quatro semanas após o
fim da quimioterapia.
Uma vez atingido o objectivo terapêutico para cada doente individualmente, a dose deve ser
reduzida de 25 a 50%, de forma a garantir que é utilizada a menor dose aprovada de Aranesp
que seja eficaz na manutenção de concentrações de hemoglobina que controlem os sintomas da
anemia. A titulação apropriada das doses entre 500 μg, 300 μg, e 150 μg deverá ser considerada.
Deverá ser feita uma monitorização cuidadosa dos doentes,se a hemoglobina exceder os 12 g/dl
(7,5 mmol/l), deverá reduzir-se a dose entre 25 a 50%. Se os valores de hemoglobina excederem
os 13 g/dl (8,1 mmol/l), o tratamento com Aranesp deverá ser temporariamente descontinuado.
O tratamento deverá ser reiniciado com uma dose aproximadamente 25% inferior à dose
anterior quando a hemoglobina baixar para um valor igual ou inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Se, em 4 semanas, o aumento de hemoglobina for superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l), a dose deve
ser reduzida de 25 a 50%.
4.3
Contra-indicações
Hipersensibilidade à darbepoetina alfa, r-HuEPO ou a qualquer um dos excipientes. Hipertensão mal controlada. Advertências e precauções especiais de utilização

Gerais

De forma a melhorar a rastreabilidade dos agentes estimuladores da eritropoiese (AEE), o nome
comercial do AEE administrado deve ser claramente registado (ou especificado) no processo
clínico do doente.
A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes, particularmente no início da
terapêutica com Aranesp. Quando for difícil controlar a pressão arterial, apesar de se terem
implementado as medidas terapêuticas apropriadas, pode-se baixar a hemoglobina diminuindo a
dose ou aumentando o intervalo de administração de Aranesp (ver secção 4.2). Foram
observados casos graves de hipertensão, incluindo crises hipertensivas, encefalopatia
hipertensiva e convulsões em doentes com IRC tratados com Aranesp.
No sentido de assegurar uma eritropoiese efectiva, os níveis de ferro devem ser avaliados em
todos os doentes antes e durante o tratamento e pode ser necessário iniciar-se tratamento
suplementar com ferro.
A ausência de resposta ao tratamento com Aranesp deve ser imediatamente investigada para
determinar quais são os factores causais. As deficiências em ferro, ácido fólico ou vitamina B12
reduzem a eficácia dos AEE, pelo que devem ser corrigidas. Infecções intercorrentes, episódios
inflamatórios ou traumáticos, perda de sangue oculto, hemólise, intoxicação grave com
alumínio, doenças hematológicas subjacentes ou fibrose da medula óssea podem também
comprometer a resposta eritropoiética. Como parte da avaliação deve ser considerada a
contagem de reticulócitos. Se forem excluídas causas típicas de não resposta ao tratamento e o
doente tiver reticulocitopénia, um mielograma deve ser considerado. Se a medula óssea for
consistente com aplasia eritróide pura, devem ser efectuados testes para anticorpos anti-
eritropoietina.
Foram notificados casos de aplasia eritróide pura resultantes da formação de anticorpos
neutralizantes anti-eritropoietina associados a AEE, incluindo Aranesp. Esta tem sido
predominantemente notificada em doentes com IRC tratados por via subcutânea. Ficou
demonstrado que estes anticorpos reagem de forma cruzada com todas as proteínas
estimuladoras da eritropoiese e os doentes em que se suspeita ou confirma a existência de
anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina não devem ser mudados para Aranesp (ver secção
4.8).
Uma diminuição paradoxal nos níveis de hemoglobina e o desenvolvimento de anemia grave
associada a contagens de reticulócitos baixas deverão levar de forma imediata à descontinuação
do tratamento com epoetina e à realização de testes para detecção de anticorpos anti-
eritropoetina. Têm sido notificados casos de doentes com hepatite C tratados com interferão e
ribavirina, quando as epoetinas são utilizadas concomitantemente. As epoetinas não estão
aprovadas no tratamento da anemia associada à hepatite C.
A doença hepática activa foi um critério de exclusão em todos os estudos com Aranesp, como
tal, não existem dados disponíveis em doentes com insuficiência hepática. Uma vez que se
considera que o fígado é a principal via de eliminação de darbepoetina alfa e de r-HuEPO,
Aranesp deve ser utilizado com precaução em doentes com doença hepática.
Aranesp deve também ser administrado com precaução em doentes com anemia das células
falciformes.
O uso indevido de Aranesp por indivíduos saudáveis pode levar a um aumento excessivo do
hematócrito. Este facto pode estar associado com complicações cardiovasculares que podem
colocar a vida em risco.
A protecção da agulha da caneta pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex),
que pode causar reacções alérgicas.
Em doentes com insuficiência renal crónica, a hemoglobina deve ser mantida de forma a que
não seja excedido o limite superior do intervalo de concentrações recomendado na secção 4.2.
Em estudos clínicos, observou-se um aumento do risco de morte, de acontecimentos
cardiovasculares ou cerebrovasculares incluindo acidente vascular cerebral (AVC) graves e
trombose do acesso vascular, quando os AEE foram administrados de modo a atingir valores de
hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não revelaram benefícios significativos associados à administração
de epoetinas quando a hemoglobina é elevada a níveis superiores aos necessários para controlar
os sintomas da anemia e para evitar transfusões sanguíneas.
Aranesp deve ser utilizado com precaução em doentes com epilepsia. Foram notificados casos
de convulsões em doentes a receber Aranesp.
Doentes com insuficiência renal crónica
Em doentes com insuficiência renal crónica, a concentração de hemoglobina a manter não deve
exceder o limite superior da concentração alvo de hemoglobina recomendada na secção 4.2. Em
estudos clínicos, foi observado um risco aumentado de morte, acontecimentos cardiovasculares
ou cerebrovasculares graves, incluindo AVC e trombose do acesso vascular quando os AEE
foram administrados com o objectivo de alcançar valores de hemoglobina superiores a 12g/dl
(7,5 mmol/l).
Ensaios clínicos controlados não demonstraram benefícios significativos atribuíveis à
administração de epoetinas quando a concentração de hemoglobina é aumentada para além do
nível necessário para controlar os sintomas da anemia de forma a evitar a transfusão sanguínea.
Recomenda-se uma terapêutica suplementar com ferro em todos os doentes com valores de
ferritina inferiores a 100 µg/l ou com taxa de saturação de transferrina inferior a 20%.
Os níveis séricos de potássio devem ser monitorizados regularmente durante o tratamento com
Aranesp. Apesar de não se ter estabelecido uma relação causal, foi reportado em alguns doentes
a receber Aranesp uma elevação dos níveis de potássio. Se for observado um nível elevado ou
crescente de potássio, deve considerar-se a interrupção da administração de Aranesp até este
nível estar corrigido.
Doentes oncológicos
Efeito no crescimento tumoral

As epoetinas são factores de crescimento que estimulam principalmente a produção de glóbulos
vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade
de células tumorais. Como os demais factores de crescimento, existe a preocupação de que as
epoetinas possam estimular o crescimento do tumor. Em vários estudos controlados, não ficou
evidenciado que as epoetinas aumentem a sobrevida ou diminuam o risco de progressão do
tumor em doentes com anemia associada ao tumor.
Em estudos clínicos controlados, o uso de Aranesp e de outrosAEE demonstrou: • diminuição do tempo até progressão de doença em doentes com cancro da cabeça e pescoço, em estadios avançados, a receberem radioterapia, quando são administrados para atingir valores de hemoglobina superiores a 14 g/dl (8,7 mmol/l), não estando o uso de AEE indicados para esta população de doentes. diminuição do tempo de sobrevida e um aumento da mortalidade associadas à progressão de doença aos 4 meses, em doentes com carcinoma da mama metastisado a receberem quimioterapia, quando administrados para atingir valores de hemoglobina entre os 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). aumento do risco de morte quando administrados para atingir valores de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) em doentes com doença maligna activa que não se encontravam a receber quimioterapia ou radioterapia. O uso de AEE não está indicado para esta população de doentes.
De acordo com o acima descrito, em algumas situações clínicas, a transfusão sanguínea deverá
ser o tratamento preferencial para o controlo da anemia em doentes com cancro. A decisão de
administrar eritropoietinas recombinantes deve basear-se numa avaliação com a participação do
doente, da relação risco-benefício que deve também ter em consideração o contexto clínico
específico. Os factores que devem ser considerados nesta avaliação devem incluir o tipo de
tumor e o seu estadio; o grau da anemia; a esperança de vida; o ambiente no qual o doente está a
ser tratado e a preferência do doente (ver secção 5.1).
Se o valor de hemoglobina exceder os 12 g/dl (7,5 mmol/l), em doentes com tumores sólidos ou
com doença linfoproliferativa maligna, a alteração de dose descrita na secção 4.2 deve ser
cumprida rigorosamente no sentido de minimizar o potencial risco de acontecimentos
tromboembólicos. Também se deve monitorizar regularmente a contagem de plaquetas e o nível
de hemoglobina.

4.5
Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os resultados clínicos obtidos até agora não indicam nenhuma interacção de darbepoetina alfa
com outras substâncias. No entanto, uma vez que existe um potencial risco de interacção com
fármacos que se liguem fortemente aos glóbulos vermelhos p.e. ciclosporina, tacrolimus. Se for
administrado Aranesp concomitantemente com algum destes fármacos, as suas concentrações
plasmáticas devem ser monitorizadas e a dose deverá ser ajustada dependendo do aumento de
hemoglobina.
4.6
Fertilidade gravidez e aleitamento
Não existem dados clínicos sobre a exposição de grávidas a Aranesp. Estudos efectuados em animais não revelaram efeitos prejudiciais directos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Deve-se ter precaução na prescrição a mulheres grávidas. Como não existe experiência clínica em mulheres no período de lactação não se deve administrar Aranesp a mulheres que estejam a amamentar. Quando o tratamento com Aranesp é absolutamente necessário a mulher tem de parar a amamentação. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados efeitos de Aranesp sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
4.8
Efeitos indesejáveis

Gerais

Foram notificados casos de reacções alérgicas potencialmente graves que incluíam reacção
anafiláctica, angioedema, broncospasmo alérgico, erupção cutânea e urticária associadas com
darbepoetina alfa.
Experiência nos ensaios clínicos

Doentes com insuficiência renal crónica

Os dados apresentados foram obtidos de estudos controlados que incluíram 1357 doentes, dos
quais 766 receberam Aranesp e 591 receberam r-HuEPO. No grupo de doentes que receberam
Aranesp, 83% a receber diálise e 17% não estavam a receber diálise.
Em estudos onde o Aranesp foi administrado por via subcutânea foi reportado e atribuído ao
tratamento dor no local de injecção. Este facto foi observado mais frequentemente do que com
r-HuEPO. O desconforto no local de administração foi geralmente de natureza ligeira e
transitória e ocorreu predominantemente após a primeira injecção.
A incidência de efeitos indesejáveis considerados relacionados com o tratamento com Aranesp
em estudos clínicos controlados é:
Classes de sistemas de órgãos
Incidência
Reacção adversa
segundo a base de dados MedDRA
Cardiopatias

Doentes oncológicos
As reacções adversas foram determinadas com base em dados agrupados de sete estudos de
Aranesp aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo, com um total de 2112
doentes (Aranesp 1200, placebo 912). Doentes com tumores sólidos (p.e., cancros no pulmão,
mama, cólon, ovário) e neoplasias linfóides (p.e., linfoma, mieloma múltiplo) foram incluídos
nos estudos clínicos.
A incidência dos efeitos indesejáveis considerados relacionados ao tratamento com Aranesp em
estudos controlados é:
Classes de sistemas de órgãos
Incidência
Reacção adversa
segundo a base de dados
MedDRA
Classes de sistemas de órgãos
Incidência
Reacção adversa
segundo a base de dados
MedDRA
Afecções dos tecidos cutâneos e

Experiência pós-comercialização

As seguintes reacções adversas têm sido identificadas durante a pós-comercialização de
Aranesp:
Aplasia Eritróide Pura. Em casos isolados, a aplasia eritróide pura (AEP) mediada por anticorpos neutralizantes anti-eritropoietina associada à terapêutica com Aranesp foi notificada predominantemente em doentes com IRC tratados por via subcutânea. No caso de ser diagnosticado AEP, a terapêutica com Aranesp deve ser descontinuada e a terapêutica não deve ser alterada para outra proteína recombinante eritropoiética (ver secção 4.4). Reacções alérgicas, incluindo reacções anafilácticas, angioedema, erupção cutânea e urticária. A frequência é desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Convulsões. A frequência não é conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Hipertensão. A frequência não é conhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Sobredosagem

Darbepoetina alfa possui uma ampla janela terapêutica. Mesmo com níveis séricos muito
elevados não foram observados sintomas de sobredosagem.
No caso de ocorrer policitemia, Aranesp deve ser temporariamente suspenso (ver Secção 4.2).
Se clinicamente indicado pode efectuar-se uma flebotomia.

5.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: Antianémicos Código ATC: B03XA02. A eritropoietina humana é uma hormona glicoproteica endógena que é a principal reguladora da eritropoiese através da interacção específica com o receptor de eritropoietina nas células progenitoras dos eritrócitos na medula óssea. A produção da eritropoietina e a sua regulação ocorrem principalmente nos rins em resposta a alterações na oxigenação dos tecidos. A
produção de eritropoietina endógena está alterada em doentes com insuficiência renal crónica e
a principal causa da sua anemia é devida à deficiência de eritropoietina. Em doentes
oncológicos submetidos a quimioterapia a etiologia da anemia é multifactorial. Nestes doentes,
a deficiência de eritropoietina e a resposta diminuída das células progenitoras eritróides à
eritropoietina endógena contribuem e maneira significativa para a anemia destes doentes.
A darbepoetina alfa estimula a eritropoiese pelo mesmo mecanismo da hormona endógena. A
darbepoetina alfa tem cinco cadeias de hidratos de carbono ligadas aos átomos de azoto
enquanto que a hormona endógena e as eritropoietinas humanas recombinantes (r-HuEPO) têm
três. Os radicais de açúcar adicionais têm uma estrutura molecular indistinta da que se encontra
na hormona endógena. Devido ao aumento no conteúdo de hidratos de carbono, a darbepoetina
alfa tem uma semi-vida de eliminação mais longa que a r-HuEPO e, como tal, uma maior
actividade in vivo. Apesar destas alterações moleculares, a darbepoetina alfa mantém uma
estreita especificidade para o receptor da eritropoietina.
Doentes com insuficiência renal crónica
Em dois estudos clínicos, doentes com IRC apresentaram um risco acrescido de morte e
acontecimentos cardiovasculares graves quando o AEE era administrado para atingir níveis de
hemoglobina superiores versus níveis inferiores (13,5 g/dl (8,4 mmol/l) versus 11,3 g/dl (7,1
mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) versus 10 g/dl (6,2 mmol/l).

Num estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (TREAT) envolvendo
4.038 doentes com IRC que não estavam a fazer diálise, sofrendo de diabetes tipo 2 e com
níveis de hemoglobina ≤ 11 g/dl, os quais receberam tratamento com darbepoetina alfa com o
objectivo de alcançar níveis de hemoglobina de 13 g/dl ou placebo (com terapia de resgate de
darbopoetina alfa para níveis de hemoglobina inferiores a 9g/dl). O estudo não alcançou nem o
objectivo primário de demonstração de redução do risco associado a mortalidade por todas as
causas, nem o de morbidade cardiovascular (darbepoetina alfa vs placebo; estimativa de taxa de
risco (HR) 1,05, IC 95% (0,94, 1,17), ou de mortalidade associada a todas as causas ou doença
renal em fase terminal (DRFT) (darbepoetina alfa vs placebo: HR 1,06, 95% IC (0,95, 1,19). A
análise dos componentes individuais dos objectivos finais compostos demonstraram a seguinte
estimativa de taxa de risco (HR) (IC 95%): morte 1,05 (0,92, 1,21), insuficiência cardíaca
congestiva (ICC) 0,89 (0,74, 1,08), enfarte do miocárdio (EM) 0,96 (0,75, 1,23), AVC 1,92
(1,38, 2,68), hospitalização associada a isquémia miocárdica 0,84 (0,55, 1,27), DRFT 1,02
(0,87, 1,18).

Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia
Num estudo prospectivo, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e
efectuado em 314 doentes com cancro do pulmão submetidos a uma quimioterapia contendo
platina, observou-se uma diminuição significativa das necessidades transfusionais (p < 0,001).
Estudos clínicos demonstraram que a darbepoetina alfa tem uma eficácia similar quando
administrada com uma única injecção de três em três semanas, uma única injecção quinzenal ou
semanal, sem necessidade de aumento da dose requerida.
A segurança e eficácia da terapêutica com Aranesp na dose de uma a cada três semanas, para a
redução da necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos em doentes sujeitos a
quimioterapia foi avaliada num ensaio clínico multinacional, aleatorizado e com dupla-
ocultação O estudo foi conduzido em 705 doentes anémicos com doenças malignas não-
mielóides que recebiam vários ciclos de quimioterapia. Os doentes foram aleatorizados de modo
a receber 500 µg de Aranesp uma vez a cada três semanas ou 2,25 µg/kg uma vez por semana.
Em ambos os grupos, a dose foi reduzida em 40% em relação à dose anterior (p.e., para a
primeira redução de dose, para 300 µg no grupo de uma vez a cada três semanas e 1,35 µg/kg no grupo de uma vez por semana) se a hemoglobina aumentasse em mais de 1g/dl num período de 14 dias. No grupo de uma vez a cada três semanas, 72% dos doentes necessitaram de reduções de dose. No grupo de uma vez por semana, 75% dos doentes necessitaram de reduções de dose. Este ensaio clínico suporta o facto de 500 µg administradas uma vez a cada três semanas ser comparável à administração de uma vez por semana, no que diz respeito à incidência dos doentes receberem pelo menos uma transfusão de glóbulos vermelhos desde a semana 5 até ao final da fase de tratamento. Num estudo prospectivo, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e efectuado em 344 doentes anémicos com doença maligna linfoproliferativa submetidos a quimioterapia, observou-se uma significativa redução das necessidades transfusionais e melhoria da resposta em termos dos valores de hemoglobina (p < 0,001). Foi também observada uma melhoria da fadiga medida através da escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue). A eritropoetina é um factor de crescimento que estimula principalmente a produção de glóbulos vermelhos. Os receptores da eritropoietina podem ser expressos na superfície de uma variedade de células tumorais. A sobrevivência e a progressão tumoral foram analisadas em cinco grandes estudos clínicos controlados, num total de 2833 doentes, sendo que quatro dos estudos eram duplamente ocultos e controlados com placebo e um ensaio era aberto. Dois dos estudos recrutaram doentes que estavam a receber quimioterapia. A concentração de hemoglobina desejada nos dois estudos era > 13 g/dl; nos restantes três estudos era entre 12-14 g/dl. No ensaio aberto não foram observadas diferenças no tempo de sobrevida entre os grupos de doentes que receberam agentes estimuladores da eritropoiese comparativamente com o controlo. Nos quatro estudos controlados com placebo, as estimativas de taxa de risco relativamente ao tempo de sobrevivência, variaram entre 1,25 e 2,47, sendo favorável ao controlo. Estes estudos revelaram um inexplicável, mas consistente e estatisticamente significativo, excesso de mortalidade em doentes oncológicos com anemia que receberam estimuladores da eritropoiese, quando comparados com os que receberam o controlo. Os resultados dos tempos de sobrevivência não foram satisfatoriamente explicados pelas diferenças de incidência de tromboses e acontecimentos relacionados entre os doentes que receberam estimuladores de eritropoiese e os que se encontravam no grupo de controlo. Foi ainda efectuada uma revisão sistemática de 57 ensaios clínicos, onde participaram mais de 9000 doentes oncológicos. A metanálise dos dados sobre o tempo de sobrevivência conduziu a uma estimativa da taxa de risco de 1,08 a favor dos controlos (95% IC: 0,99; 1,18; 42 ensaios e 8167 doentes). Observou-se um aumento do risco relativo de acontecimentos tromboembólicos (RR 1,67, 95% IC: 1,35; 2,06; 35 ensaios clínicos e 6769 doentes) em doentes tratados com estimuladores da humanos recombinantes eritropoiese. Existem por isso evidências consistentes que sugerem a hipótese de um dano significativo para os doentes oncológicos que são tratados com estimuladores humanos recombinantes da eritropoiese. A aplicação destes resultados a doentes oncológicos a receberem quimioterapia, tratados com estimuladores humanos recombinantes da eritropoiese de forma a atingir concentrações de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, não é clara devido ao pequeno número de doentes com estas características envolvidos na revisão efectuada. Foi ainda efectuada uma análise de dados de mais de 13.900 doentes oncológicos (quimio, radio, quimioradio, ou nenhuma terapia) a participar em 53 ensaios clínicos controlados que envolviam várias epoetinas. Meta-análises dos dados de sobrevivência global produziram uma estimativa da taxa de risco de 1,06 a favor dos controlos (95% IC: 1,00; 1,12; 53 ensaios e 13933 doentes) e para os doentes oncológicos a receberem quimioterapia, o risco relativo de
sobrevivência global foi de 1,04 (95% IC: 0,97; 1,11; 38 estudos e 10441 doentes). As meta-
análises também indicaram consistentemente um aumento significativo do risco relativo de
acontecimentos tromboembólicos em doentes oncológicos a receber eritropoetina humana
recombinante (ver secção 4.4).
5.2
Propriedades farmacocinéticas

Devido ao aumento do conteúdo de hidratos de carbono, a concentração de darbepoetina alfa em
circulação permanece acima da concentração mínima estimuladora da eritropoiese durante mais
tempo que a dose molar equivalente da r-HuEPO, permitindo que a darbepoetina alfa seja
administrada menos frequentemente para atingir a mesma resposta biológica.
Doentes com insuficiência renal crónica

A farmacocinética da darbepoetina alfa tem vindo a ser estudada clinicamente nos doentes com
insuficiência renal crónica após administração intravenosa ou subcutânea. A semi-vida de
eliminação é de aproximadamente 21 horas (DP 7,5) quando administrada por via intravenosa.
A depuração da darbepoetina alfa é de 1,9 ml/hr/kg (DP 0,56) e o volume de distribuição (Vss) é
aproximadamente igual ao volume do plasma (50 ml/kg). A biodisponibilidade com a
administração subcutânea é de 37%. Após administração mensal de darbepoetina alfa, de doses
subcutâneas que variavam entre 0,6 e 2,1 µg/kg, a semi-vida de eliminação foi de 73 horas (DP
24). A semi-vida de eliminação superior da darbepoetina alfa administrada por via subcutânea
quando comparada com a administrada por via intravenosa deve-se à cinética de absorção da via
subcutânea. Em estudos clínicos, foi observada uma acumulação mínima com ambas as vias de
administração. Em estudos pré-clínicos ficou demonstrado que a depuração renal é mínima (até
2% da depuração total) e não afecta a semi-vida sérica.
Dados recolhidos de 809 doentes envolvidos nos estudos clínicos com Aranesp realizados na
Europa foram analisados para avaliar a dose necessária para manter a hemoglobina; não se
observou nenhuma diferença entre a dose média semanal administrada por via subcutânea ou
por via intravenosa.
A avaliação da farmacocinética da darbepoetina alfa em doentes pediátricos (3 aos 16 anos) com
IRC em diálise ou não, determinou perfis farmacocinéticos com períodos de amostragem até 1
semana (168 horas) após administração única subcutânea ou intravenosa. A comparação com os
dados farmacocinéticos obtidos a partir de doentes adultos com IRC com iguais períodos de
amostragem, mostrou que a farmacocinética da darbepoetina alfa é semelhante em doentes
adultos ou pediátricos comIRC. Após administração intravenosa, verificou-se uma diferença de
aproximadamente 25 % na área sob a curva, do tempo 0 até ao infinito (AUC[0-∞]) entre
doentes pediátricos e adultos; no entanto, esta diferença foi inferior ao dobro do intervalo da
AUC(0-∞) observada em doentes pediatricos. A AUC(0-∞) em doentes adultos e pediátricos
com IRC, após administração subcutânea, foi similar. Verificou-se ainda que a semi-vida, após
administração intravenosa ou subcutânea, é similar para doentes adultos ou crianças comIRC.
Doentes oncológicos submetidos a quimioterapia

Após administração subcutânea de 2,25 μg/kg a doentes oncológicos adultos foi atingida uma
concentração máxima média de 10,6 ng/ml (DP 5,9) da darbepoetina alfa num tempo médio de
91 horas (DP 19,7). Estes parâmetros foram consistentes com uma farmacocinética de dose
linear num amplo intervalo de doses (0,5 a 8 μg/kg semanalmente e 3 a 9 μg/kg de duas em duas
semanas). Os parâmetros farmacocinéticos não sofreram alterações com administrações
múltiplas durante 12 semanas (administrações semanais ou quinzenais). Houve um aumento
previsto mas moderado (< 2 vezes) da concentração sérica quando se aproximou do estado de
equilíbrio, mas não houve qualquer acumulação inesperada após administração reiterada. Um
estudo de farmacocinética, realizado em doentes com anemia induzida por quimioterapia,
tratados com 6,75 µg/kg de darbepoetina alfa administrada por via subcutânea a cada 3 semanas
em combinação com a quimioterapia, foi conduzido para a caracterização completa da semi-
vida de eliminação. Neste estudo, a semi-vida de eliminação média obtida (DP) foi de 74 (DP
27) horas.
5.3
Dados de segurança pré-clínica

Em todos os estudos em ratos e cães, a darbepoetina alfa produziu aumentos significativos da
hemoglobina, hematócrito, contagens de glóbulos vermelhos e reticulócitos, correspondendo ao
efeito farmacológico esperado. Todos os acontecimentos adversos a doses muito elevadas foram
considerados relacionados com um efeito farmacológico exagerado (diminuição da perfusão
tecidular por aumento da viscosidade do sangue). Estes incluíram mielofibrose, hipertrofia
esplénica, assim como o alargamento do complexo QRS no electrocardiograma realizado em
cães mas sem se terem observado arritmias nem efeitos no intervalo QT.
Darbepoetina alfa não revelou nenhum potencial genotóxico nem teve nenhum efeito na
proliferação de células não hematológicas in vitro ou in vivo. Nos estudos de toxicidade crónica
não foram observadas respostas tumorigénicas ou respostas mitogenéticas inesperadas em
qualquer tipo de tecido. O potencial carcinogénico da darbepoetina alfa não foi avaliado em
estudos em animais a longo prazo.
Em estudos efectuados em ratos e coelhos não foram observados efeitos prejudiciais com
relevância terapêutica no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal,
parturição ou desenvolvimento pós-natal. A transferência através da placenta foi mínima. Não
foi detectada alteração na fertilidade.
6.
INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
Lista dos excipientes

Fosfato de sódio monobásico
Fosfato de sódio dibásico
Cloreto de sódio
Polissorbato 80
Água para preparações injectáveis
6.2
Incompatibilidades

Na ausência de estudos de incompatibilidade o Aranesp não deve ser misturado ou administrado
através de uma perfusão com medicamentos.

6.3
Prazo de validade

2 anos.
6.4
Precauções especiais de conservação
Conservar no frigorífico (2°C – 8°C). Não congelar. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior, para proteger da luz. Para efeitos de utilização em regime ambulatório, o Aranesp pode ser retirado uma vez do local de armazenamento por um período único máximo de sete dias à temperatura ambiente (até 25ºC). Uma vez retirada a caneta do frigorífico e atingida a temperatura ambiente (até
25ºC), esta deve ser utilizada nos próximos 7 dias ou eliminada.

6.5
Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 10 µg de
Aranesp em 0,4 ml (25 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 15 µg de
Aranesp em 0,375 ml (40 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 20 µg de
Aranesp em 0,5 ml (40 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 30 µg de
Aranesp em 0,3 ml (100 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 40 µg de
Aranesp em 0,4 ml (100 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 50 µg de
Aranesp em 0,5 ml (100 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 60 µg de
Aranesp em 0,3 ml (200 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 80 µg de
Aranesp em 0,4 ml (200 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 100 µg de
Aranesp em 0,5 ml (200 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 130 µg de
Aranesp em 0,65 ml (200 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 150 µg de
Aranesp em 0,3 ml (500 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 300 µg de
Aranesp em 0,6 ml (500 µg/ml).
Embalagem contém uma ou quatro canetas pré-cheias de uma solução injectável com 500 µg de
Aranesp em 1 ml (500 µg/ml).
As seringas no interior da caneta são feitas de vidro tipo I com agulhas de aço inoxidável de
calibre 27 gauge. A protecção da agulha da caneta pré-cheia contém borracha natural seca (um
derivado do látex). Ver secção 4.4.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6
Precauções especiais de eliminação
A embalagem contém um folheto informativo com instruções completas de uso e manipulação. A caneta pré-cheia de Aranesp (SureClick) liberta uma dose completa de cada apresentação. O Aranesp é um produto estéril mas sem conservantes. Não administrar mais de uma dose por caneta. Cada caneta só pode ser usada uma única vez. Qualquer resto do medicamento que permaneça na caneta pré-cheia deve ser eliminado. Antes da administração deve assegurar-se que a solução de Aranesp não contém partículas visíveis. Apenas se devem administrar soluções que sejam incolores, transparentes ou ligeiramente opalescentes. Não agitar. Retirar a caneta pré-cheia do frigorífico para atingir a temperatura ambiente antes de administrar a injecção. Alterne os locais de administração da injecção para evitar desconforto no local de
administração.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências
locais.

7.
TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holanda
8.
NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/185/045 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/057 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/046 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/058 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/047 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/059 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/048 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/060 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/049 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/061 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/050 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/062 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/051 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/063 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/052 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/064 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/053 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/065 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/072 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/073 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/054 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/066 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/055 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/067 Embalagem 4 canetas
EU/1/01/185/056 Embalagem 1 caneta
EU/1/01/185/068 Embalagem 4 canetas
9.
DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 8 Junho 2001 Data da última renovação: 19 Maio 2006 DATA DA REVISÃO DO TEXTO

20 Dezembro 2010
Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da
Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Source: http://www.amgen.pt/pdfs/RCM_Aranesp_Sureclick_20_Dez_2010.pdf