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Evaluation Phyto-Anleitung
Evaluation der Anleitung zum Einreichen von Zulassungsgesuchen für pflanzliche Arzneimittel
der Humanmedizin (Phyto-Anleitung)

Name Verband, Firma oder Person; Strasse, Nr.; PLZ/Ort) Vorbemerkungen
Die Phyto-Anleitung gilt für pflanzliche Arzneimittel der Humanmedizin. Es handelt sich um eine Verwaltungsverordnung, die sich an die Verwaltungsorgane richtet und nicht unmittelbar Rechte und Pflichten von Privaten festlegt. Die Phyto-Anleitung dient Swissmedic in erster Linie dazu, die gesetzlichen Bestimmungen zur Zulassung von Phytoarzneimitteln rechtsgleich anzuwenden. Privaten soll durch die Publikation der Phyto-Anleitung transparent gemacht werden, welche Anforderungen gemäss Praxis der Swissmedic zu erfüllen sind, damit Gesuche möglichst rasch und effizient behandelt werden können. Sowohl pflanzliche Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen, als auch pflanzliche Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen können als Arzneimittel der Komplementärmedizin gemäss den Artikeln 7-9 der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001über die vereinfachte Zulassung und die Meldepflicht von Arzneimitteln (VAZV) vereinfacht zugelassen werden. Pflanzliche Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen können überdies gemäss den Artikeln 4-6 VAZV zugelassen werden. Auch für letztere Arzneimittel ist die Phyto-Anleitung anstelle der Generika-Anleitung anwendbar. Das Gesuch um Zulassung eines Arzneimittels hat die nachfolgenden Teile I bis IV zu enthalten und ist in einer schweizerischen Amtssprache einzureichen. Die Teile II bis IV der Unterlagen sowie die Zusammenfassungen (Teil I Bst. C) können in Englisch eingereicht werden. Für diese Teile wird ein den EU-Anforderungen genügendes Format akzeptiert. Mit der Übersetzung von Studien aus anderen als den erwähnten Sprachen sind die entsprechenden Arbeiten in einem Exemplar auch im Original vorzulegen. Zulassungsgesuche, welche den nachfolgenden Bestimmungen ganz oder in Teilen nicht entsprechen, werden zur Verbesserung zurückgewiesen. Begriffserläuterungen
1. Pflanzliche Arzneimittel
Pflanzliche Arzneimittel (Phytoarzneimittel) sind Arzneimittel, die ausschliesslich pflanzliche Wirkstoffe enthalten, mit Ausnahme von: Arzneimitteln mit aus Pflanzen isolierten Reinsubstanzen als Wirkstoff (z.B. Atropin, Digoxin); Arzneimitteln mit synthetischen oder partialsynthetischen Wirkstoffen (selbst wenn diese aus pflanzlichen Rohstoffen synthetisiert werden), wie z.B. Codein, Troxerutin; Arzneimitteln anderer spezieller Therapierichtungen, hergestellt nach spezifischen Herstellungsverfahren (z.B. homöopathische und anthroposophische Arzneimittel). 2. Pflanzliche Wirkstoffe
Pflanzliche Wirkstoffe sind pflanzliche Stoffe oder pflanzliche Zubereitungen. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
3. Pflanzliche Stoffe
Pflanzliche Stoffe sind alle ganzen, fragmentierten oder geschnittenen Pflanzen, Pflanzenteile, Algen, Pilze, Flechten in unverarbeitetem Zustand, in getrockneter oder frischer Form. Bestimmte Exsudate (z.B. Myrrhe), die keiner speziellen Behandlung unterzogen wurden, gelten ebenfalls als pflanzliche Stoffe. Pflanzliche Stoffe sind durch den verwendeten Pflanzenteil und die botanische Bezeichnung nach dem binominalen System (Gattung, Art, Sorte und Autor) genau charakterisiert. 4. Pflanzliche Zubereitungen
Pflanzliche Zubereitungen sind Zubereitungen, die dadurch hergestellt werden, dass pflanzliche Stoffe Behandlungen wie Extraktion, Destillation, Pressung, Fraktionierung, Reinigung, Konzentrierung oder Fermentierung unterzogen werden. Darunter fallen zerriebene oder pulverisierte pflanzliche Stoffe, Tinkturen, Extrakte, ätherische Öle, ausgepresste Säfte und verarbeitete Exsudate. 5. Extrakte
Der Begriff „Extrakte“ wird gemäss der Arzneibuchdefinition „Extrakte“ der Europäischen Pharmakopöe verwendet. Ausführungen zur Extraktdeklaration siehe Anhang I. 6. Pflanzliche Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen
Pflanzliche Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen enthalten pflanzliche Stoffe oder Zubereitungen, die nicht in einem vom Institut bereits zugelassenen Arzneimittel enthalten sind. Es kann sich dabei um Arzneimittel mit neuen pflanzlichen Wirkstoffen (aus Pflanzen, welche bisher in der Schweiz in keinem vom Institut bereits zugelassenen Arzneimittel enthalten sind), um Arzneimittel mit neuen Zubereitungen aus bekannten pflanzlichen Stoffen (z.B. sog. Spezialextrakte) oder um solche handeln, die „wissenschaftlich ausreichend dokumentiert“ - aber beim Institut bisher nicht zugelassen - sind. 7. Pflanzliche Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen
Pflanzliche Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen sind Arzneimittel, deren Wirkstoffe oder Wirkstoffkombination in einem vom Institut bereits zugelassenen, vergleichbaren Arzneimittel enthalten sind. Eine Vergleichbarkeit von zwei pflanzlichen Wirkstoffen ist gegeben, wenn die Anforderungen gemäss Teil IV Buchstabe A (Nachweis der Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel) dieser Anleitung erfüllt sind. 8. Referenzarzneimittel
Referenzarzneimittel sind Arzneimittel, auf welche im Rahmen der vereinfachten Zulassung nach Artikel 9 Absatz 1 Buchstabe a VAZV oder bei der Einreichung einer bibliographischen Dokumentation (gemäss Teil IV Bst. C) Bezug genommen wird. 9. Traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel:
Als traditionell verwendetes pflanzliches Arzneimittel kann ein Arzneimittel mit einer mindestens 30-jährigen medizinischen Verwendung eingestuft werden, wovon eine mindestens 15-jährige Anwendung im westlich-europäischen Kulturkreis dokumentiert sein muss. 10. Anwendungsbeobachtungen/Anwendungsbelege:
Anwendungsbeobachtungen gemäss Artikel 9 Absatz 1 Buchstabe b VAZV sind klinische Studien (Anwendungsbelege; vgl. Ziff. IV Bst. B) . Abkürzungen
Kommentar Vorbemerkungen:
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Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Vorbemerkungen:
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Teil I: Allgemeine Unterlagen
I A, B Administrative Daten und Arzneimittelinformation
1. Begleitbrief (in 5 Exemplaren) mit mindestens den folgenden Angaben:
Präparatename, mit genauen Angaben, falls in der Dokumentation andere Bezeichnungen (Präparatenamen, Entwicklungs-Code-Nr. u.a.m.) verwendet werden; genaue Deklaration der pflanzlichen Zubereitung oder des pflanzlichen Stoffes (vgl. Anhang I Extraktdeklaration); Kurzcharakteristikum des Arzneimittels (therapeutische Einteilung) und b. Dokumentation (Anzahl Bände pro Teil) einschliesslich Angaben über Form und Format der zusammengestellten 2. Formular „Gesuch Zulassung / Änderung“ (10 Exemplare, davon 1 Original)
Vollständig und korrekt ausgefüllt sowie rechtsgültig unterzeichnet und datiert (inkl. Angabe von ATC-Code und IT-Gruppe). 3. Volldeklaration (Beilage zum Formular „Gesuch Zulassung / Änderung“) (10 Exemplare, davon 1 Original)
Qualitative und quantitative Deklaration der Zusammensetzung des Präparates mit Angabe aller Wirkstoffe sowie aller Hilfsstoffe (inkl. z.B. Kapselmaterial). Die Hilfsstoffe sind soweit möglich nach ihrer Funktion (Aromatika, Farbstoffe, Antioxidantien, Konservierungsmittel usw.) zu unterteilen. Die Angabe der quantitativen und qualitativen Zusammensetzung soll in Gewichts- bzw. biolog. Einheiten pro 1 Stück (Dragée, Tablette, Suppositorium, Ampulle, usw.) bzw. in % oder mg pro ml (oder mg pro g) für Salben, Flüssigkeiten, Injektionslösungen, unabgeteilte Pulver, Teemischungen, usw. erfolgen. Bei alkoholhaltigen Arzneimitteln zur oralen Anwendung ist der Alkoholgehalt im Fertigpräparat in Volumen-Prozenten aufzuführen. Für pflanzliche Wirkstoffe ist ergänzend auch der botanische Name (lateinisch) der Stammpflanze zusammen mit Angabe der Gattung sowie des Pflanzenteiles (semen, radix etc.) aufzuführen. Zu Einzelheiten der Extraktdeklaration von pflanzlichen Zubereitungen siehe Anhang I dieser Anleitung. Vollständig und korrekt ausgefüllt sowie rechtsgültig unterzeichnet und datiert. 4. Formular „Herstellerangaben“ (5 Exemplare, davon 1 Original)
Vollständig und korrekt ausgefüllt sowie rechtsgültig unterzeichnet und datiert. 5. GMP-Nachweis bei Herstellung im Ausland (5 Exemplare, davon 1 Original bzw. 1 beglaubigte Kopie)
Das Institut publiziert, welche Belege es für den Nachweis der GMP-Konformität der Herstellerin des betreffenden Arzneimittels akzeptiert. 6. Formulare A, B und C „Stoffe tierischen und humanen Ursprungs“ (5 Exemplare, davon 1 Original)
Vollständig und korrekt ausgefüllt sowie rechtsgültig unterzeichnet und datiert (diese Formulare sind einzureichen, falls in Formular „Gesuch Zulassung /Änderung“ in der entsprechenden Rubrik „ja“ angekreuzt wurde). Die Angaben auf dem Formular müssen mit den Angaben im Teil II (Qualität) der Dokumentation übereinstimmen. 7. Formular „Zulassungsgesuche Ausland“ (5 Exemplare)
Auskunft über den Zulassungsstatus im Ausland unter Angabe der Länder und der Zulassungsdaten. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
8. Arzneimittelinformation (Entwürfe in je 5 Exemplaren)
Die Abfassung erfolgt basierend auf den Artikeln 13 und 14 der Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts vom 9. November 2001 über die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln (AMZV). Die Patienteninformation ist gemäss Anhang 5.3 AMZV zu verfassen. Eine Arzneimittel-Fachinformation, abgefasst gemäss den Anforderungen in Anhang 4 AMZV ist jedoch nicht für alle pflanzlichen Arzneimittel erforderlich. Näheres regelt das Institut (vgl. Art. 13 Abs. 3 AMZV). Falls das Arzneimittel im Ausland bereits zugelassen ist, ist zusätzlich die entsprechende ausländische Fach- und Patienteninformation in einem Exemplar im Originaltext beizulegen. Texte, die nicht in einer schweizerischen Amtssprache oder in Englisch verfasst sind, sind zusätzlich in eine dieser Sprachen zu übersetzen und in einem Exemplar beizulegen. 9. Äussere Packung, Texte der Blister-Folien (Durchdrückpackungen), Suppositorienstreifen, Primärbehälter und
Etiketten, Tuben, Sachets oder Ähnliches
(Entwürfe in je 5 Exemplaren)
Die entsprechenden Texte und Abbildungen sind in Form von Entwürfen einzureichen (Art. 2 Bst. a AMZV). Die Angaben müssen den Anforderungen gemäss Artikel 12 AMZV (resp. deren Anhängen 1, 2, 3) entsprechen. Darüber hinaus gehende Angaben sowie Abbildungen müssen in direkten Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels stehen und dürfen den Anforderungen in den Anhängen 4 und 5.3 AMZV nicht widersprechen. Hinweis: Auch für spezielle Bündel- und Grosspackungen ist die Vorlage von entsprechenden Textentwürfen obligatorisch. Kommentar Teil I A, B Administrative Daten und Arzneimittelinformation:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil I A, B Administrative Daten und Arzneimittelinformation:
I C Zusammenfassungen (in der jeweils erforderlichen Anzahl)
Kopien der Zusammenfassungen II Z (3 Exemplare), III Z (10 Exemplare) und IV Z (10 Exemplare). Formale Anforderungen siehe Ziffer V, besondere inhaltliche Anforderungen siehe Ziffern II Z, III Z und IV Z. Kommentar Teil I C Zusammenfassungen:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil I C Zusammenfassungen:
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Teil II: Analytische, chemische und pharmazeutische Dokumentation
Vorbemerkungen
Da die Qualität von pflanzlichen Ausgangsstoffen naturgegeben erheblich variieren kann, liegt das Schwergewicht der Qualitätssicherung für pflanzliche Arzneimittel auf einer gut dokumentierten und einwandfreien Qualität der Ausgangsstoffe sowie einem reproduzierbaren und validierten Herstellungsverfahren. Es muss dargelegt werden (z. B. durch einen Vergleich von Fingerprintchromatogrammen), wie sich das Spektrum der relevanten Inhaltsstoffgruppen des pflanzlichen Stoffes beim Herstellungsverfahren – von der Ausgangsdroge über den Extrakt bis hin zum Fertigarzneimittel – verhält und dass dieses während der Lagerung stabil bleibt. Die Rückverfolgbarkeit von Inhaltsstoffgruppen und Qualitätsparametern vom Ausgangsstoff zum Fertigarzneimittel ist insbesondere dann von Bedeutung, wenn eine bibliographische Dokumentation über die klinischen Prüfungen gemäss Artikel 6 Buchstabe e bzw. Artikel 9 Buchstabe c VAZV eingereicht wird. In Bezug auf die Qualität gelten für alle pflanzlichen Arzneimittel die selben Anforderungen; d. h. auch bei einer vereinfachten Zulassung mit Bezug auf eine Monographie oder bei der Zulassung von traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln ist eine vollständige Qualitätsdokumentation vorzulegen. Unterlagen sind vorzugsweise im CTD-Format einzureichen. Kommentar Vorbemerkungen Teil II:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Vorbemerkungen Teil II:
II A Zusammensetzung des Fertigproduktes
Zusammensetzung (vollständig, qualitativ und quantitativ), Angabe des Herstellungszuschlags (falls zutreffend); Zusammensetzung der für die klinischen Prüfungen verwendeten Formulierung(en); Angaben zur pharmazeutischen Entwicklung des Arzneimittels (Begründung der Zusammensetzung, Wahl der Arzneiform und des Primärbehälters, Funktion der einzelnen Hilfsstoffe); weitere Unterlagen (z.B. zur Dosierungsgenauigkeit, Prüfung auf ausreichende Konservierung, falls zutreffend). Kommentar Teil II A Zusammensetzung des Fertigproduktes:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II A Zusammensetzung des Fertigproduktes:
II B Herstellungsmethode für das Fertigprodukt
Beschreibung des Herstellungsverfahrens mit Flussdiagramm (inkl. Verpackungsprozess, Angaben zum Herstellungsort und der Hersteller der einzelnen Herstellungsschritte, falls zutreffend); Angabe der Chargengrösse(n) (Herstellungsformel für Standardcharge); Angaben zu den Inprozess-Kontrollen (Spezifikationen, Analysenmethoden und Prüffrequenzen); Risikobewertung der einzelnen Herstellungsschritte, gegebenenfalls entsprechender Validierungsplan / Validierungsbericht Kommentar Teil II B Herstellungsmethode für das Fertigprodukt:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II B Herstellungsmethode für das Fertigprodukt:
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II C Ausgangsstoffe – Wirkstoffe (pflanzliche Stoffe u. Zubereitungen):
Spezifikationen und Analysenmethoden (inkl. Validierungsunterlagen, falls zutreffend) betreffend Identität, Gehalt, Reinheit und gegebenenfalls weitere Qualitätsmerkmale (z.B. relevante Substanzgruppen, Schüttdichte, Brechungsindex); Bei Zubereitungen zusätzlich: Herstellungsbeschreibung mit Flussdiagramm; Angabe der Standardchargengrösse; Angaben zu den Inprozess-Kontrollen (Spezifikationen, Analysenmethoden und Prüffrequenzen) und Risikobewertung der einzelnen Herstellungsschritte (gegebenenfalls entsprechender Validierungsunterlagen); Analysenzertifikate von mindestens zwei Chargen (inkl. Chromatogramme zur Identitätsprüfung in Farbe); Angaben zur Herkunft und Gewinnung der pflanzlichen Stoffe, falls zutreffend und Analysenzertifikate zu Referenzsubstanzen (inkl. Vorlage einer Monographie bei nicht kommerziell erhältlichen Referenzsubstanzen). Bei Zubereitungen sind die entsprechenden Unterlagen zu den pflanzlichen Ausgangsstoffen und den Zubereitungen vorzulegen. Kommentar Teil II C Ausgangsstoffe – Wirkstoffe (pflanzliche Stoffe u. Zubereitungen):
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II C Ausgangsstoffe – Wirkstoffe (pflanzliche Stoffe u. Zubereitungen):
II C Ausgangsstoffe – Hilfsstoffe:
Spezifikationen und Analysenmethoden betreffend Identität, Gehalt, Reinheit und weiterer Qualitätsmerkmale (falls zutreffend Verweis auf die entsprechende Monographie) und Kommentar Teil II C Ausgangsstoffe – Hilfsstoffe:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II C Ausgangsstoffe – Hilfsstoffe:
II C Ausgangsstoffe – Primärbehälter:
Beschreibung (inkl. Konstruktionszeichnung) des Behälters, Spezifikationen und Analysenmethoden (gegebenenfalls Verweis auf die entsprechende Monographie) und Unterlagen zur Unbedenklichkeit der verwendeten Materialien. Kommentar Teil II C Ausgangsstoffe – Primärbehälter:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II C Ausgangsstoffe – Primärbehälter:
II D Kontrolle von Zwischenprodukten:
Analysenmethoden (inkl. Validierungsunterlagen), Prüffrequenzen. Kommentar Teil II D Kontrolle von Zwischenprodukten:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II D Kontrolle von Zwischenprodukten:
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II E Kontrolle des Fertigproduktes:
Spezifikationen und Analysenmethoden (inkl. Validierungsunterlagen) betreffend Identität, Gehalt, Reinheit, galenischer Merkmale und, falls erforderlich, weiterer Qualitätsmerkmale (z.B. weitere relevante Substanzgruppen, Brechungsindex) und Analysenzertifikate von mindestens drei Chargen (inkl. Chromatogramme zur Identitätsprüfung in Farbe, mindestens zwei Chargen bei der Einreichung der Unterlagen). Kommentar Teil II E Kontrolle des Fertigproduktes:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II E Kontrolle des Fertigproduktes:
II F Stabilitätsunterlagen – Fertigprodukt:
und Analysenmethoden (inkl. Validierungsunterlagen); Versuchsanordnung mit Angaben zu den geprüften Chargen (Chargenbezeichnung, Herstellungsdaten und Chargengrössen, Behälter sowie Lagerungsbedingungen und Prüffrequenzen); Prüfungsergebnisse in übersichtlicher tabellarischer Darstellung, kritische Bewertung der Ergebnisse und begründeter Antrag bezüglich Haltbarkeitsfrist und Lagerungsvermerk; Falls angezeigt: Ergebnisse der Haltbarkeitsprüfung nach Anbruch einer Packung oder nach der Rekonstituierung in eine anwendungsfertige Zubereitung, kritische Bewertung der Ergebnisse und Antrag bezüglich Aufbrauchfrist. Es müssen Ergebnisse von mindestens zwei Chargen vorgelegt werden. Mindestens eine der geprüften Chargen muss eine Produktionscharge sein. Bei Einreichung der Unterlagen müssen Ergebnisse über mindestens sechs Monate der Langzeitprüfung vorliegen; bei der Produktionscharge kann die Prüfdauer zu diesem Zeitpunkt kürzer sein. Die Ergebnisse sind - wo angezeigt - durch Resultate aus Stress-Tests zu ergänzen. Die weiteren Ergebnisse der Langzeitprüfung sind periodisch unaufgefordert nachzuliefern. Kommentar Teil II F Stabilitätsunterlagen – Fertigprodukt:
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II F Stabilitätsunterlagen – Fertigprodukt:
II F Stabilitätsunterlagen – Wirkstoff(e):
Pflanzliche Stoffe und ätherische Öle: Angaben zur Haltbarkeit (Haltbarkeitsfrist und Lagerungsbedingungen, Unterlagen zum Beleg falls angezeigt). Zubereitungen (ohne ätherische Öle): Stabilitätsunterlagen. Kommentar Teil II F Stabilitätsunterlagen – Wirkstoff(e):
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II F Stabilitätsunterlagen – Wirkstoff(e):
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II Q Weitere Informationen
Dieser Teil enthält Unterlagen, welche nicht in den vorangehenden Teilen berücksichtigt worden sind. Kommentar Teil II Q Weitere Informationen
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II Q Weitere Informationen
II Z Zusammenfassung (Expert Report)
Die Zusammenfassung enthält eine übersichtliche, wertende Beurteilung der Unterlagen in der gleichen Reihenfolge wie in der Originaldokumentation. Sie hat sich auf das Wesentliche zu beschränken, soll von überschaubarem Umfang sein und dem Leser oder der Leserin eine umfassende Beurteilung der Qualität des Arzneimittels erlauben. Dieser wichtige Teil ist von einer erfahrenen Kennerin oder einem erfahrenen Kenner der Materie zu schreiben. Expertenberichte (Expert Reports) können als Zusammenfassung akzeptiert werden, sofern sie den oben genannten inhaltlichen sowie den formalen Anforderungen entsprechen. Bezüglich Aufbau, Struktur und Überschriften der einzelnen Kapitel usw. wird empfohlen, sich am Schema des CTD zu orientieren (vgl. Modul 2 CTD). Kommentar Teil II Z Zusammenfassung (Expert Report)
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil II Z Zusammenfassung (expert report)
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Teil III: Toxikologische und pharmakologische Dokumentation
Vorbemerkungen / Allgemeine Anforderungen:
1. Art und Ausmass der erforderlichen Unterlagen richten sich nach der Zusammensetzung des Arzneimittels, der Sicherheit und Unbedenklichkeit, der therapeutischen Anwendung und Breite, der Art der Anwendung, der Behandlungsdauer, und ähnlichen Faktoren. 2. Als "toxikologisch bekannt" (in Bezug zur jeweiligen Anwendungsart, z. B. oral oder topisch) gelten pflanzliche Wirkstoffe sowie Hilfsstoffe, welche in zugelassenen Arzneimitteln enthalten sind, oder gemäss Lebensmittelgesetz vom 9. Oktober 1992 (LMG) und Lebensmittelverordnung vom 1. März 1995 (LMV) als Lebensmittel verwendet werden dürfen. Hilfsstoffe, welche in der Pharmakopöe beschrieben sind, gelten in den üblicherweise eingesetzten Mengen als „toxikologisch bekannt“. Bei ausreichend „toxikologisch bekannten“ und sicheren pflanzlichen Wirkstoffen sowie Hilfsstoffen kann in der Regel auf die Vorlage nicht-klinischer pharmakodynamischer, pharmakokinetischer und toxikologischer Unterlagen verzichtet werden. In vielen Fällen ist aber auch bei toxikologisch bekannten Wirkstoffen das Interaktionspotenzial mit anderen Wirkstoffen und/oder ein mögliches genotoxisches Potential nicht bekannt und sollte daher belegt bzw. diskutiert werden. 3. Wenn in der veröffentlichten Literatur ausreichende Belege über die toxikologischen und pharmakologischen Prüfungen vorhanden sind, kann eine bibliographische Dokumentation zu Teil III eingereicht werden. Bei pflanzlichen Wirkstoffen, für die eine international anerkannte Monografie mit Angaben zur Sicherheit vorliegt (siehe Anlage II), kann auf diese Bezug genommen werden. Voraussetzung hierfür ist, dass die Übertragbarkeit der Monographiedaten auf die spezielle pflanzliche Zubereitung bzw. die pflanzlichen Stoffe des zur Zulassung angemeldeten Arzneimittels belegt werden kann (z. B. durch Diskussion bzw. Beleg der pharmazeutischen Äquivalenz mit Referenzarzneimitteln, welche in der Monographie zitiert werden). Auch bei Bezug auf Monographiedaten sollte die zugrundeliegende relevante Originalliteratur eingereicht sowie im Expertenbericht bzw. dem „overview“ und „nonclinical written summary“ des CTD analog einer eigenständigen bibliographischen Dokumentation zusammengefasst und diskutiert werden. Wenn sinnvoll und möglich sind bei einer bibliographischen Dokumentation sowie bei Bezug auf wissenschaftliche Monographien tabellarische Zusammenstellungen der präklinischen Daten zu allen wichtigen Aspekten zu ergänzen (Expert Report bzw. „Tabulated nonclinical summaries“ in Modul 2 des CTD“). Falls erforderlich, ist die Monographie mit einer aufdatierten (Literatur)-Dokumentation zu ergänzen. 4. Traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel (vgl. auch Teil IV Bst. C Ziff. 3): Wenn das Arzneimittel aufgrund der verfügbaren Informationen über seine langjährige traditionelle Verwendung unter festgelegten Anwendungsbedingungen nachweislich unschädlich ist, können anstelle neuer präklinischer Untersuchungen bzw. der Vorlage einer vollständigen Dokumentation zu Teil III ein entsprechender bibliographischer „Überblick“ über die Angaben zur Unbedenklichkeit zusammen mit einem Expert Report eingereicht werden. 5. Für „toxikologisch neue“ pflanzliche Wirkstoffe sowie Hilfsstoffe sind Unterlagen vorzulegen zu: Pharmakodynamik (inkl. Sicherheitspharmakologie) und Pharmakokinetik (falls möglich/sinnvoll, zu wirksamkeitsbestimmenden und wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen); embryotoxischen und teratogenen Wirkungen und den Möglichkeiten allergischer, karzinogener und mutagener Wirkungen. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Die einzureichenden Unterlagen haben sich in der Zusammenstellung am nachfolgend aufgeführten Schema oder vorzugsweise am Schema des CTD zu orientieren. Neue Untersuchungen am Tier oder – wo möglich und sinnvoll mittels validierter Alternativmethoden - sind nur soweit notwendig, als keine genügenden Unterlagen aus der publizierten Literatur oder anderen Quellen vorhanden sind. Beim Durchführen von toxikologischen Prüfungen (in vitro und in vivo), die zur Risikobeurteilung erhoben werden, sind die Versuche der Guten Laborpraxis (GLP) zu unterstellen. Falls keine pharmakodynamischen, pharmakokinetischen oder toxikologischen Untersuchungen durchgeführt wurden, ist in der Zusammenfassung eine Begründung für den Verzicht mit klarer Referenzierung der zugrunde liegenden Literatur, welche in jedem Fall vorzulegen ist, anzugeben. Kommentar Vorbemerkungen / Allgemeine Anforderungen Teil III
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Vorbemerkungen / Allgemeine Anforderungen Teil III
III A Toxizität
Die akute Toxizität ist mittels einmaliger Verabreichung zu prüfen und soll das klinische Vergiftungsbild bei Überdosierung darstellen; in zweiter Linie soll sie allenfalls eine approximative Letaldosis ermitteln. Die Angaben über die chronische Toxizität (mehrmalige Verabreichung) der pflanzlichen Wirkstoffe oder Hilfsstoffe sollen die Beobachtungen über die Folgeerscheinungen bei länger dauernder Verabreichung umfassen sowie die Zielorgane der Toxizität definieren. Kommentar Teil III A Toxizität
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III A Toxizität
III B Reproduktionstoxikologie / Fertilität
Wo angezeigt sind Untersuchungen hinsichtlich Fertilitätsstörungen vorzulegen. Kommentar Teil III B Reproduktionstoxikologie / Fertilität
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III B Reproduktionstoxikologie / Fertilität
III C Embryo - Fötale Toxizität / Perinatale Toxizität
Untersuchungen auf embryotoxische und teratogene Wirkungen (Missbildungen am Fötus) sowie, wo angezeigt, auch Untersuchungen zu Effekten auf den Geburtsvorgang (Peri-Postnatalstudien) sind vorzulegen. Kommentar Teil III C Embryo - Fötale Toxizität / Perinatale Toxizität
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III C Embryo - Fötale Toxizität / Perinatale Toxizität
QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
III D Mutagenese
Untersuchungen auf mutagene Wirkungen (Änderung von Erbanlagen) sind vorzulegen (z. B. AMES-Test). Kommentar Teil III D Mutagenese
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III D Mutagenese
III E Kanzerogenität
Die Möglichkeit einer karzinogenen (krebserregenden und krebsfördernden) Wirkung soll für jeden neuen pflanzlichen Wirkstoff oder Hilfsstoff diskutiert werden. Wo angezeigt sind die Ergebnisse entsprechender Tierexperimente vorzulegen. Kommentar Teil III E Kanzerogenität
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III E Kanzerogenität
III F Pharmakodynamik
Die Wirksamkeit und Wirkungsweise ist - falls sinnvoll und möglich - mittels geeigneter pharmakodynamischer Unterlagen bzw. Untersuchungen nachzuweisen. Im Weiteren sind Unterlagen beizubringen zu: sicherheitspharmakologischen Aspekten (z. B. In-vitro-Studien zum verlängerten Aktionspotential am Herzen); möglichen Interaktionen (z.B. In-vitro-Studien der Beeinflussung von Cytochrom-Isoenzymen). Kommentar Teil III F Pharmakodynamik
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III F Pharmakodynamik
III G Pharmakokinetik
Wo angezeigt können sich pharmakokinetische Untersuchungen z. B. auf einzelne toxikologisch relevante Inhaltsstoffe, auf wirksamkeitsbestimmende oder - wo solche nicht definiert werden können - auf wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe der Droge ausrichten. Kommentar Teil III G Pharmakokinetik
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III G Pharmakokinetik
QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
III H Lokale Verträglichkeit
Arzneimittel zur lokalen Anwendung an Haut oder Schleimhäuten bedürfen zusätzlich der einfachen und wiederholten Prüfung auf lokale Verträglichkeit, sensibilisierende, phototoxische und allenfalls photoallergisierende Eigenschaften. Die Prüfstellen sind histologisch zu untersuchen. Bei Arzneimitteln mit bekannten wirksamkeitsbestimmenden oder wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen sowie z. B. bei toxikologisch relevanten Inhaltstoffen soll, wo sinnvoll und technisch möglich, eine Untersuchung auf Resorption und, wo angezeigt, auf systemische Verträglichkeit erfolgen. Bei Arzneimitteln zur parenteralen Applikation sind auch lokale Auswirkungen von Fehlapplikationen (am Tier) zu überprüfen. Kommentar Teil III H Lokale Verträglichkeit
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III H Lokale Verträglichkeit
III Q Weitere Informationen
Falls erforderlich; dieser Teil enthält Daten, welche in den vorangehenden Teilen nicht berücksichtigt worden sind. Kommentar Teil III Q Weitere Informationen
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III Q Weitere Informationen
QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
III Z Zusammenfassung (Expert Report)
Mit Ausnahme von Zulassungen gemäss Artikel 7 Absatz 2 Buchstabe a und b KPAV (therapeutische resp. pharmazeutische Äquivalenz) ist stets eine dem aktuellen Stand des Wissens entsprechende Dokumentation, inkl. einer Zusammenfassung zum Teil III, einzureichen (evtl. als Kurzreport beispielweise bei Bezug auf eine wiss. Monographie). Der Expertenbericht bzw. der „overview“ des CTD soll eine zusammenfassende Risikobeurteilung beinhalten. Die Zusammenfassung hat eine übersichtliche Zusammenstellung der pharmakodynamischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Daten samt deren wertender Beurteilung (in der gleichen Reihenfolge wie in der Dokumentation) zu enthalten. Die Durchführung sowie die Resultate der einzelnen Prüfungen sind übersichtlich, wenn sinnvoll in Tabellenform, darzustellen. Die Zusammenfassung soll, falls für den pflanzlichen Stoff möglich und sinnvoll, das pharmakologische Wirkungsspektrum, das Verhalten des Arzneimittels im Organismus und die nicht-klinischen (toxikologischen) Sicherheitsaspekte sowie eventuelle Unterschiede zwischen verschiedenen Tierarten und dem Menschen aufzeigen resp. diskutieren. Dieser wichtige Teil ist von einer erfahrenen Kennerin oder einem erfahrenen Kenner der Materie zu verfassen. Expertenberichte (Expert Reports) können als Zusammenfassung akzeptiert werden, sofern sie den oben genannten inhaltlichen sowie den formalen Anforderungen entsprechen. Bezüglich Aufbau, Struktur und Überschriften der einzelnen Kapitel usw. wird empfohlen, sich am Schema des CTD zu orientieren (vgl. „nonclinical overview“ und „nonclinical written and tabulated summaries“ entsprechend Modul 2 des CTD). Kommentar Teil III Z Zusammenfassung (Expert Report)
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil III Z Zusammenfassung (Expert Report)
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Teil IV: Klinische Dokumentation
Vorbemerkungen
Art und Ausmass der erforderlichen Unterlagen richten sich nach der Zusammensetzung des Arzneimittels, der Sicherheit und Unbedenklichkeit und der beantragten Indikation. Das Institut bestimmt im Einzelfall, welche Unterlagen zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich sind und orientiert sich dabei an den nachfolgend dargelegten Kriterien. Die Anforderungen an die einzureichenden Unterlagen steigen, wenn genaue und überprüfbare Indikationen - gemäss einem klinisch kontrollierten Wirksamkeitsbeleg, wie: „XY wirkt bei.“oder „wirksam gegen .“ - beansprucht werden, bzw. das Arzneimittel zur Behandlung oder Vorbeugung schwerer Krankheitszustände empfohlen wird. Bei Arzneimitteln zur Behandlung von Befindlichkeitsstörungen und bei Beanspruchung traditioneller Anwendungsgebiete (z. B. „wird traditionsgemäss verwendet bei .“ oder „unterstützend bei.“), sind die Anforderungen an die einzureichenden Unterlagen geringer (Vgl. z. B. Teil IV Bst. C Ziff. 3 „traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel“). Unterlagen sind vorzugsweise im CTD-Format einzureichen. 1. Zulassung pflanzlicher Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen
Grundsätzlich muss bei der Zulassung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen eine vollständige klinische Dokumentation gemäss den Artikeln 5 und 6 AMZV vorgelegt werden. Unter den Voraussetzungen von Artikel 9 VAZV kann der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit bei der Zulassung pflanzlicher Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen durch eine bibliographische Dokumentation resp. durch Anwendungsbelege erbracht werden. Bedingungen hierfür sind, dass in der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur ausreichende Belege zur Wirksamkeit und Sicherheit vorhanden und die Ergebnisse auf das angemeldete Arzneimittel übertragbar sind (vgl. Teil IV Bst. B bzw. C dieser Anleitung). D. h. auch für pflanzliche Arzneimittel (oder pflanzliche Wirkstoffe), welche in der Schweiz nicht zugelassen und entsprechend als pflanzliche Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen einzustufen sind, ist eine vereinfachte Zulassung gemäss Artikel 9 Absatz 1 Buchstabe b und/oder c VAZV möglich, wenn sie „wissenschaftlich ausreichend dokumentiert“ sind. Eigene klinische Prüfungen oder neue klinische Daten müssen zu denjenigen Aspekten eingereicht werden, welche nicht ausreichend durch Literaturdaten belegt werden können. Veröffentlichte wissenschaftliche Literatur kann ergänzt mit eigenen Originaldaten zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit des zur Zulassung angemeldeten Arzneimittels eingereicht werden (Mixed data applications,vgl. Teil IV Bst. B). 2. Zulassung pflanzlicher Arzneimittel mit bekannten Wirkstoffen
Der Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit kann unter den Voraussetzungen von Artikel 6 bzw. Artikel 9 VAZV erbracht werden durch den Nachweis, dass das angemeldete Arzneimittel therapeutisch äquivalent mit einem bereits zugelassenen Arzneimittel ist, Anwendungsbelege bzw. eine bibliographische Dokumentation. Hauptfokus bei einer vereinfachten Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen ist der Nachweis der therapeutischen bzw. pharmazeutischen Äquivalenz mit einem bereits vom Institut zugelassenen Arzneimittel (vgl. Abschnitt IV A 1 dieser Anleitung). Werden ergänzende bzw. neue Anwendungsmöglichkeiten, ergänzende bzw. neue Dosierungen oder neue galenische Formulierungen von pflanzlichen Arzneimitteln mit bekannten Wirkstoffen beantragt, so sind in der Regel zusätzliche Unterlagen zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit erforderlich (eigene klinische Prüfungen, Literatur, Dissolutionsprofile usw.). QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
3. Zulassung von Kombinationsarzneimitteln
Artikel 6 AMZV nennt die besonderen Anforderungen an die Zulassung von fixen Arzneimittelkombinationen. Bezüglich der Anforderungen an die Dokumentation für pflanzliche Kombinationsarzneimittel werden die Besonderheiten der Therapierichtung berücksichtigt. So können unter bestimmten Voraussetzungen die geforderten Dokumente zur Wirksamkeit und Sicherheit durch die in Artikel 9 Absatz 1 Buchstabe a, b und c der VAZV genannten Nachweise erbracht werden. In der Zusammenfassung ist die Sinnhaftigkeit der Kombination, die vorgeschlagene Dosierung, die Indikation unter Berücksichtigung der einzelnen pflanzlichen Wirkstoffe sowie der Gesamtheit des Kombinationsarzneimittels ausführlich zu diskutieren und zu begründen (ev. anhand von Literaturdaten). Bei fixen Arzneimittelkombinationen von pflanzlichen Wirkstoffen ist darzulegen, dass die Begleitstoffe des einen Kombinationspartners - wie z. B. Gerbstoffe - keine (negativen) Wechselwirkungen mit den Wirkprinzipien der anderen Kombinationspartner eingehen (z. B. Stellungnahme in der Zusammenfassung, Literatur, in-vitro-Untersuchungen, Anwendungsbelege u. a.). Teemischungen sollen in der Regel nicht mehr als 5 pflanzliche Wirkstoffe mit Relevanz für die Indikation enthalten. Zusätzlich können pflanzliche Stoffe mit optischer und geschmacksverbessernder Relevanz beigefügt werden. Der Anteil dieser Drogen soll insgesamt nicht mehr als 30 % der Teemischung betragen. Kommentar Vorbemerkungen Teil IV
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Vorbemerkungen Teil IV
IV A Nachweis der therapeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel
Die therapeutische Äquivalenz von zwei pflanzlichen Arzneimitteln kann mit (vergleichenden) klinischen Studien belegt werden. Aufgrund der Besonderheiten der pflanzlichen Arzneimittel wird auch ein Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz akzeptiert (Artikel 7 Absatz 2 Buchstabe b KPAV). Kommentar Teil IV A Nachweis der therapeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV A Nachweis der therapeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher
Arzneimittel

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IV A1 Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel
Unter den in Artikel 7 Absatz 2 KPAV genannten Voraussetzungen kann die pharmazeutische Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel theoretisch als belegt gelten, wenn nachfolgende Bedingungen erfüllt sind: a. gleicher pflanzlicher Stoff in vergleichbarer Qualität; b. vergleichbare Schwankungsbreite des nativen Droge-Extrakt-Verhältnisses; d. vergleichbares Herstellungsverfahren bzw. Herstellungsverfahren, das zu einem vergleichbaren Extrakt führt ; e. bei „standardisierten“ Extrakten (vgl. Anhang I) mit definierten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen wird ein identischer Gehalt an standardisierten Wirkstoffen gefordert; bei quantifizierbaren Extrakten (vgl. Anhang I) mit wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen wird eine Einstellung auf vergleichbare Inhaltsstoffe gefordert; g. vergleichbare Dosierung des Gehaltes an nativem Extrakt bei der jeweiligen Indikation, bzw. bei standardisierten Extrakten der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe; h. gleiche Indikation, gleiche Applikationsart und vergleichbare galenische Formulierungen (z. B. vergleichbare physikalisch-chemische Eigenschaften der eingesetzten pharmazeutischen Hilfsstoffe; vergleichbare Zerfallszeit, Bestimmung der In-vitro-Freisetzung relevanter Inhaltsstoffe usw.). Da zwei pflanzliche Zubereitungen nie vollkommen identisch sein können (natürliche Schwankungen des Ausgangsmaterials), wird hier keine absolute Übereinstimmung gefordert, sondern es kann unter Berücksichtigung der genannten Parameter eine vergleichbare Übereinstimmung zum Beleg der Äquivalenz genügen. Welche Schwankungsbreiten dabei akzeptiert werden können, wird unter anderem durch den Indikationsanspruch, die therapeutische Breite, die Arzneimittelsicherheit, die Kenntnisse über die wirksamkeitsbestimmenden oder die wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffe oder die Möglichkeiten der analytischen Überprüfbarkeit der Gleichwertigkeit der jeweiligen Formulierungen bestimmt. Vergleichbar ist so zu verstehen, dass sich Abweichungen in relevanten Parametern (z. B. im Inhaltsstoffspektrum) von zwei pflanzlichen Stoffen oder den daraus hergestellten Zubereitungen im Rahmen der bei der speziellen Droge von Charge zu Charge über mehrere Ernte- und Herstellungsjahre hinweg üblicherweise vorkommenden natürlichen Schwankungen bewegen. Ob sämtliche genannte Bedingungen zur pharmazeutischen Äquivalenz erfüllt sein müssen, ist abhängig vom jeweiligen Arzneimittel. So gelten Teepräparate oder Arzneimittel mit geschnittenen pflanzlichen Drogen als äquivalent, wenn die Bedingungen gemäss Buchstaben a und h erfüllt sind sowie eine vergleichbare Dosierung der pflanzlichen Stoffe gewährleistet ist. Bei „standardisierten“ Extrakten (vgl. Anhang I) treten konsequenter Weise die Bedingungen gemäss Buchstaben b, c und d in den Hintergrund. Bestehen zwischen dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel und dem Referenzarzneimittel in Teilaspekten Unterschiede (z. B. auch bei abweichender oder nicht bekannter Hilfsstoffzusammensetzung des Referenzpräparates), ist in der Zusammenfassung hierzu ausführlich Stellung zu beziehen und darzulegen, weshalb die Daten des Referenzarzneimittels zum Beleg der Wirksamkeit für das angemeldete Arzneimittel dennoch herangezogen werden können (Diskussion in der Zusammenfassung, evtl. zusätzlich Dissolutionsprofile bzw. vergleichende Fingerprintchromatogramme). Ist das Arzneimittel zu einem anderen therapeutischen Zweck bestimmt oder muss es auf anderem Wege oder in anderer Dosis als das Referenzarzneimittel verabreicht werden, so sind entsprechende Unterlagen zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit erforderlich (eigene klinische Prüfungen, evtl. Anwendungsbelege, Literatur usw.). Der Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz im Sinne der genannten Forderungen ist von der Gesuchstellerin zu erbringen, im Zulassungsgesuch ausreichend zu dokumentieren und in der Zusammenfassung zu diskutieren. Kommentar Teil IV A1 Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher Arzneimittel
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV A1 Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz zweier pflanzlicher
Arzneimittel

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IV A 2 Nachweis mit Bioäquivalenzuntersuchungen
Vergleichende Bioverfügbarkeitsstudien als indirekter Nachweis der therapeutischen Äquivalenz sind in der Regel nur für pflanzliche Arzneimittel sinnvoll, die standardisierte Extrakte (vgl. Anhang I) enthalten. Für diese Arzneimittel besteht unter bestimmten Voraussetzungen (z. B. bei oral verabreichten Lösungen ohne die Resorption beeinflussende Hilfsstoffe) die Möglichkeit, Bioverfügbarkeitsuntersuchungen durch vergleichende Dissolutionsprofile zu ersetzen. Kommentar Teil IV A2 Nachweis mit Bioäquivalenzuntersuchungen
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV A2 Nachweis mit Bioäquivalenzuntersuchungen
IV B Vorlage von eigenen klinischen Prüfungen (Phase I-IV) bzw. Anwendungsbelegen
Eigene klinische Prüfungen zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit sind einzureichen, wenn keine therapeutische oder pharmazeutische Äquivalenz mit einem Referenzarzneimittel besteht oder die bibliographische Dokumentation mangels verfügbarer klinischer Daten nicht ausreichend ist bzw. eine Zulassung als traditionell verwendetes Arzneimittel nicht in Frage kommt. Abhängig vom pflanzlichen Wirkstoff, der Zusammensetzung, dem Indikationsanspruch sowie der Sicherheit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels können als klinische Prüfungen kontrollierte klinische Studien, Bioverfügbarkeitsuntersuchungen, Anwendungsbelege, u. a. notwendig sein (evtl. ergänzt durch Daten über die In-vitro-Wirkstofffreisetzung oder pharmakodynamische Untersuchungen u. a.). Anwendungsbelege
Bei pflanzlichen Arzneimitteln, deren Wirksamkeit nicht auf kontrollierten klinischen Studien, wohl aber auf ausreichenden wissenschaftlichen Grundlagen und Belegen über die klinische Erfahrung beruht und deren Nutzen-Risiko-Evaluation positiv ausfällt, können Anwendungsbelege unter den Voraussetzungen von Artikel 7 Absatz 2 KPAV in der Regel zum Beleg der Wirksamkeit und/oder der Verträglichkeit in der beanspruchten Indikation und Dosierung allein ausreichend sein. Die Indikation ist bei solchen Arzneimitteln auf die Behandlung/Vorbeugung von leichten Krankheiten bzw. auf Befindlichkeitsstörungen und die Beanspruchung traditioneller Anwendungsgebiete (z. B. „wird traditionsgemäss verwendet bei .“ oder „unterstützend bei.“) beschränkt. Anwendungsbelege können auch ergänzend zum Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit vorgelegt werden, wenn: durch einen allgemeinen Bezug auf eine wissenschaftliche Monographie (vergleiche Anhang II dieser Anleitung) die Wirksamkeit und Sicherheit der speziellen pflanzlichen Zubereitung oder der galenischen Formulierung (Hilfsstoffzusammensetzung) nicht ausreichend belegt werden kann; die pharmazeutische Äquivalenz nach Teil IV Buchstabe A Ziffer 1 nur in Teilaspekten nachgewiesen werden kann oder der bibliographische Beleg der Wirksamkeit nach Teil IV Buchstabe C nur teilweise erbracht werden kann. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Anwendungsbelege beinhalten die protokollierte Verabreichung des zur Zulassung angemeldeten Arzneimittels durch die Prüferin oder den Prüfer an Patientinnen und Patienten bei den angemeldeten Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten sowie in der vorgesehenen Dosierung. Sie haben mindestens folgende Angaben zu enthalten: Name und berufliche Qualifikation der ärztlichen Prüferin/des ärztlichen Prüfers; Alter, Geschlecht, Initialen der Patientin / des Patienten ; Name und galenische Form des Arzneimittels; Dosis und Dauer der Verabreichung des Arzneimittels; Angaben über die Verträglichkeit und unerwünschten Wirkungen, unter Berücksichtigung der spezifischen Eigenschaften des Arzneimittels; gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel oder Therapien und Die Anwendungsbelege sind als von der ärztlichen Prüferin oder dem ärztlichen Prüfer unterzeichnete und datierte Einzelblätter vorzulegen. Es sind mindestens 50 protokollierte Anwendungsbelege einzureichen, die nicht von einem einzigen Prüfer oder einer einzigen Prüferin stammen. Sie müssen mit dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel durchgeführt worden sein. Eine Durchführung der Untersuchungen im Ausland ist zulässig. Im Sinne der Anwendungsbelege können auch ausländische Post-Marketing-Surveillance-Studien eingereicht werden. Die Resultate sind in einer Zusammenfassung kritisch zu bewerten (vgl. Teil IV Bst. Z). Kommentar Teil IV B Vorlage von eigenen klinischen Prüfungen (Phase I-IV) bzw. Anwendungsbelegen
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV B Vorlage von eigenen klinischen Prüfungen (Phase I-IV) bzw.
Anwendungsbelegen

IV C Bibliographische Dokumentation
IV C 1 Eigenständige bibliographische Dokumentation
Eine bibliographische Dokumentation kommt hauptsächlich für pflanzliche Wirkstoffe in Frage, welche wissenschaftlich ausreichend bekannt sind, seit längerem allgemein medizinisch verwendet werden und eine anerkannte Wirksamkeit aufweisen. Voraussetzung für die Übertragbarkeit von Literaturdaten auf das zur Zulassung angemeldete Arzneimittel ist die unter Teil IV Buchstabe A Ziffer 1 definierte pharmazeutische Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel. Falls bei klassischen pflanzlichen Zubereitungen wie Tinkturen, Pharmakopöe-Extrakten oder wässrig-alkoholischen Extrakten, welche auf eine lange traditionelle Verwendung zurückgehen, die exakte Spezifikation der Zubereitung des Referenzarzneimittels (Qualität der Ausgangsdroge, Herstellungsverfahren) aus den Literaturdaten schwierig zu ermitteln ist, kann es genügen, dass das zur Zulassung angemeldete Arzneimittel und das Referenzarzneimittel nur nach Teil IV Buchstabe A Ziffer 1 Buchstaben a, b, c, g, h und i vergleichbar sind. Bezüglich des pflanzlichen Wirkstoffes ist die Relevanz und die Übertragbarkeit von Literaturdaten besonders dann zu belegen und in der Zusammenfassung bzw. dem Expert Report zu diskutieren, wenn bibliographische Daten von traditionellen (z. B. wässrig-alkoholischen) Zubereitungen für die Zulassung von Arzneimitteln mit hoch konzentrierten pflanzlichen Zubereitungen oder beim Einsatz von neuen Extraktionsmethoden (z. B. CO2-Spezialextrakte) herangezogen werden sollen. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Die bibliographische Dokumentation muss folgende Anforderungen erfüllen: Bei einer bibliographischen Dokumentation muss die relevante Originalliteratur zu den klinischen Untersuchungen vorgelegt (Dokumentation Part IV bzw. Modul 5 des CTD) sowie in den Expertenberichten bzw. den „overviews“ und „summaries“ des CTD zusammengefasst und diskutiert werden. Wenn sinnvoll und möglich sind bei einer bibliographischen Dokumentation tabellarische Zusammenstellungen der klinischen Daten zu allen wichtigen Aspekten zu ergänzen (vgl. „tabular listings“ in Modul 2 des CTD). Die Gesuchstellerin hat zur Auswahl der vorgelegten Studien Stellung zu nehmen. Die von der Gesuchstellerin vorgelegten Unterlagen müssen alle Aspekte der Wirksamkeitsbewertung bei den beantragten Indikationen abdecken und sollten einen Überblick über die einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Prä- und Post-Marketing-Studien (falls im Ausland bereits zugelassen) sowie von wissenschaftlichen Veröffentlichungen über vorliegende Erfahrungen mit dem betreffenden Arzneimittel in Form von epidemiologischen Studien und insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien beinhalten. Die Dokumentation hat die Aktualität und Aussagekraft der vorgelegten Studien zu berücksichtigen, ebenso wie die Evidenzstufe der klinischen Belege. Alle relevanten Unterlagen und Ergebnisse, sowohl günstige als auch ungünstige, sind vorzulegen. Es kann nur auf veröffentlichte wissenschaftliche Literatur Bezug genommen werden. Dies bedeutet, dass die Studien frei zugänglich sein müssen sowie von verlässlicher Quelle stammen sollten (möglichst „peer-reviewed“). Generell sind Volltext-Kopien der Literaturdaten, falls notwendig mit entsprechenden Übersetzungen, vorzulegen. Akzeptiert wird Literatur in einer schweizerischen Amtssprache sowie in Englisch. Kommentar Teil IV C 1 Eigenständige bibliographische Dokumentation
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV C 1 Eigenständige bibliographische Dokumentation
IV C Bibliographische Dokumentation
IV C 2 Bezug auf international anerkannte Monographien
Bei pflanzlichen Wirkstoffen, für die eine international anerkannte Monografie mit ausreichenden Angaben zur Wirksamkeit und Verträglichkeit in der beanspruchten Indikation und Dosierung vorliegt (siehe Anhang II), kann auf diese Bezug genommen werden. Dabei sollte die zugrundeliegende (relevante) Originalliteratur eingereicht sowie in den Expertenberichten bzw. den „overviews“ und „summaries“ des CTD analog einer eigenständigen bibliographischen Dokumentation zusammengefasst und diskutiert werden (gegebenenfalls inkl. „tabular listings“). Prinzipiell werden bezüglich der einzureichenden Dokumentation also bei einem Monographiebezug die gleichen Anforderungen wie bei einem (eigenständigen) bibliographischen Antrag zugrunde gelegt (vgl. Teil IV Bst. C Ziff. 1). Dabei ist der Nachweis der Übertragbarkeit der Monographiedaten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit auf die spezielle pflanzliche Zubereitung des zur Zulassung angemeldeten Arzneimittels zu erbringen bzw. in der Zusammenfassung zu diskutieren (vgl. Teil IV Bst. A Ziff. 1 „Nachweis der pharmazeutischen Äquivalenz“ mit in der Monographie zitierten Referenzarzneimitteln). Die Qualität und die Aktualität der der Monographie zugrundeliegenden Daten bzw. Literatur zur Wirksamkeit (z. B. veröffentlichte klinische Prüfungen und Erfahrungsberichte usw.) ist in der Zusammenfassung zu diskutieren. Falls die Monographie nicht mehr den aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand entspricht, ist eine ergänzende, aktualisierte Dokumentation zur Wirksamkeit und Verträglichkeit seit Erscheinen der Monographie einzureichen. Wenn die klinischen Prüfungen, Erfahrungsberichte, Publikationen usw., auf welche sich die wissenschaftlichen Monographien abstützen, generell nicht ausreichen, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit des pflanzlichen Arzneimittels in der beantragten Indikation zu belegen, so ist die Einreichung von weiteren (Literatur)-Daten oder ergänzenden eigenen klinischen Prüfungen bzw. Untersuchungen notwendig. Kommentar Teil IV C 2 Bezug auf international anerkannte Monographien
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV C 2 Bezug auf international anerkannte Monographien
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IV C Bibliographische Dokumentation
IV C 3 Traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel
Bestimmte pflanzliche Arzneimittel, welche sich weder auf Ergebnisse von klinischen Prüfungen noch auf experimentelle Literaturstudien abstützen können, deren Wirksamkeit und Sicherheit jedoch aufgrund der langjährigen medizinischen Verwendung plausibel nachvollziehbar ist, können - unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen - vereinfacht zugelassen werden. Bei traditionell verwendeten pflanzlichen Arzneimitteln, welche die nachfolgenden Bedingungen kumulativ erfüllen, können die Untersuchungen über die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit (klinische Prüfungen) durch eine spezielle bibliographische Dokumentation ersetzt werden, wonach: das bzw. ein vergleichbares Arzneimittel nachweislich seit mindestens 30 Jahren in der beanspruchten Indikation, Dosierung und Anwendungsart medizinische Verwendung findet; wobei eine mindestens 15-jährige Anwendung im westlich-europäischen Kulturkreis dokumentiert sein muss; das Arzneimittel zur Behandlung von Befindlichkeitsstörungen und Beschwerden, deren Symptome durch die Laiin oder den Laien erkannt werden können und die keine ärztliche Diagnose und Therapie erfordern, eingesetzt werden soll (Anwendungsgebiet der erleichterten Selbstmedikation) und lediglich eine traditionelle Anwendung (z. B. „wird traditionsgemäss verwendet bei .“, „unterstützend bei.“) beansprucht wird; das Arzneimittel nur pflanzliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen enthält, die in die Abgabekategorie D und E fallen und das Arzneimittel zur oralen oder zur äusserlichen Anwendung und/oder zur Inhalation bestimmt ist. Unter diesen Voraussetzungen ist für die Zulassung eines traditionell verwendeten Arzneimittels, im Sinne einer speziellen bibliographischen Dokumentation ein Überblick über die verfügbare Fachliteratur zur Anwendung und zu möglichen Nebenwirkungen inkl. Berichte von Sachverständigen in Form eines Expert Reports bzw. einer Zusammenfassung vorzulegen. Daraus muss hervorgehen, dass das betreffende pflanzliche Arzneimittel oder ein mit diesem direkt vergleichbares pflanzliches Arzneimittel (siehe Teil IV Bst. A Ziff. 1) zum Zeitpunkt der Gesuchstellung seit mindestens 30 Jahren in der beanspruchten Indikation und Dosierung medizinisch verwendet wird, wobei eine mindestens 15 jährige Anwendung im westlich-europäischen Kulturkreis dokumentiert sein muss und dass die pharmakologischen Wirkungen oder die Wirksamkeit des Arzneimittels aufgrund der langjährigen traditionellen Verwendung plausibel nachvollziehbar sind. Wenn die eingereichten Daten nicht ausreichen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des pflanzlichen Arzneimittels bei der beantragten Anwendung ausreichend zu belegen, so ist die Einreichung von weiteren (Literatur)-Daten oder eigenen klinischen Studien notwendig. Kommentar Teil IV C 3 Traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV C 3 Traditionell verwendete pflanzliche Arzneimittel
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IV D Verträglichkeitsnachweis
Nach Artikel 7 Absatz 1 KPAV ist grundsätzlich ein ausreichender Verträglichkeitsnachweis für das zur Zulassung angemeldete Arzneimittel zu erbringen. Dies kann im Rahmen der durchgeführten klinischen Studien, wie Bioverfügbarkeitsuntersuchungen oder Anwendungsbelegen, geschehen. Ein Verträglichkeitsnachweis ohne Vorlage eigener klinischer Prüfungen (in Form einer Begründung/Erläuterung in der Zusammenfassung) ist möglich, wenn: eine Zubereitung gemäss Arzneibuch (Teedrogen, Extrakte, Tinkturen), ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe, als Arzneimittel in den Handel gebracht werden soll oder die Vergleichbarkeit des pflanzlichen Wirkstoffes, der Anwendungsart sowie der galenischen Formulierung (vergleichbare physikalisch-chemische Eigenschaften der eingesetzten pharmazeutischen Hilfsstoffe; vergleichbare Zerfallszeit usw.) zwischen dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel und einem Referenzarzneimittel (aus der Literatur, einer Monographie oder einem bereits vom Institut zugelassenen Arzneimittel) belegt wird und die eingesetzten Hilfsstoffe alleine sowie in Kombination als „toxikologisch bekannt“ gelten (vgl. Teil III, Vorbemerkungen/Allgemeine Anforderungen, Ziff. 2). Dabei müssen für das Referenzarzneimittel Daten zur Verträglichkeit aus einer klinischen Anwendung vorliegen. Bei abweichender Wirk- und Hilfsstoffzusammensetzung und ohne Vorlage von eigenen klinischen Prüfungen / Anwendungsbelegen ist in der Zusammenfassung ausführlich Stellung zu nehmen und darzulegen, weshalb die Verträglichkeit des pflanzlichen Arzneimittels dennoch als belegt gelten kann (Diskussion in der Zusammenfassung, ergänzende Dissolutionsprofile, zusätzliche Untersuchungen). Post-Marketing-Studien (z. B. aus dem Ausland) von vergleichbar zusammengesetzten pflanzlichen Arzneimitteln (vergleichbare pflanzliche Wirkstoffe, zumindest qualitativ identische Hilfsstoffe) bzw. Pharmacovigilanz-Daten eines solchen im Ausland im Handel befindlichen Präparates können als Verträglichkeitsbeleg herangezogen werden. Kommentar Teil IV D Verträglichkeitsnachweis
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV D Verträglichkeitsnachweis
IV Q Weitere Informationen
In diesem Teil können andere wichtige Daten eingereicht werden, welche in den vorangehenden Teilen nicht berücksichtigt worden sind. Kommentar Teil IV Q Weitere Informationen
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV Q Weitere Informationen
IV Z Zusammenfassung (Expert Report)
Die Zusammenfassung (Expert Report) hat sich auf das Wesentliche zu beschränken und soll der Begutachterin bzw. dem Begutachter eine umfassende Beurteilung des Arzneimittels erlauben. Grundsätzlich sollen alle in der Dokumentation eingereichten Studien in der Zusammenfassung referenziert und (gegebenenfalls summarisch) diskutiert resp. kritisch bewertet werden. Die Verwendung synoptischer Tabellen und grafischer Darstellungen zur Illustration der essentiellen Daten ist erwünscht. Die wichtigsten Studien sollen in tabellarischer Form dargestellt werden. Die Zusammenfassung hat eine übersichtliche Darstellung der klinischen Resultate in allen beanspruchten Indikationen zu enthalten. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
In der Zusammenfassung (Expert report) muss detailliert begründet werden, dass die vorgelegte Dokumentation oder die vorgelegten Literaturbelege zum Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels geeignet und mit ausreichenden Daten abgestützt ist bzw. sind. Alle eingereichten Unterlagen, Studien und bibliographischen Daten sind bezüglich ihrer Relevanz, Gültigkeit, Übertragbarkeit und Aktualität zu bewerten. Bei einer vereinfachten Zulassung gemäss Artikel 7 Absatz 2 Buchstabe a und b KPAV hat die Gesuchstellerin im Expert Report den Nachweis der therapeutischen oder pharmazeutischen Äquivalenz mit dem Referenzarzneimittel zu diskutieren. Liegt zwischen dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel und dem Referenzarzneimittel keine pharmazeutische Äquivalenz vor (vgl. Teil IV Bst. A Ziff. 1), oder bestehen in Teilaspekten Unterschiede, ist ausführlich auf diesen Sachverhalt einzugehen. Insbesondere ist zu erläutern, weshalb die vorgelegten Unterlagen – evtl. ergänzt durch zusätzliche Untersuchungen wie z. B. Dissolutionsprofile - für den Beleg der Wirksamkeit und Sicherheit für das angemeldete Arzneimittel dennoch herangezogen werden können. Die Wahl des verwendeten Extraktes - unter Berücksichtigung des Auszugsmittels, des Herstellverfahrens und der pharmazeutisch relevanten Inhaltsstoffgruppen - soll diskutiert werden, sofern möglich vergleichend mit anderen auf dem Markt befindlichen Zubereitungen derselben Droge. Fehlen bestimmte zulassungsrelevante Informationen für das betreffende Arzneimittel oder können sie nicht durch Literaturdaten oder Studien abgedeckt werden, so ist dies kritisch zu diskutieren und ausführlich zu begründen, weshalb die Wirksamkeit und Sicherheit als gegeben angenommen wird, obwohl bestimmte Untersuchungen nicht vorliegen. Wenn immer möglich sind auch die Post-Marketing-Erfahrungen (Absatzzahlen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen usw.) aus dem Ausland oder, falls das Arzneimittel noch nirgends zugelassen ist, Erfahrungen vergleichbarer pflanzlicher Arzneimittel einzubeziehen. Dieser wichtige Teil ist von einer erfahrenen Kennerin oder einem erfahrenen Kenner der Materie zu verfassen. Expertenberichte (Expert Reports) können als Zusammenfassung akzeptiert werden, sofern sie den oben genannten inhaltlichen sowie den formalen Anforderungen entsprechen. Bezüglich formellem Aufbau, der Struktur und den Überschriften der einzelnen Kapitel usw. wird empfohlen, sich am Schema des CTD zu orientieren (vgl. „clinical overview“ und „clinical summary“ gegebenenfalls inkl. „tabular listings“ entsprechend Modul 2 des CTD). Kommentar Teil IV Z Zusammenfassung (Expert Report)
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge Teil IV Z Zusammenfassung (Expert Report)
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V Formale Anforderungen
1. Teile I A, B: Administrative Daten und Produkteigenschaften
Diese Unterlagen sind in einer schweizerischen Amtssprache einzureichen. Alle Unterlagen müssen separat geheftet, nicht gebunden, in der erforderlichen Anzahl Exemplare eingereicht werden (vgl. Teil I Bst. A, B). Die Arzneimittelinformation richtet sich nach den Anhängen 4 und 5.3 AMZV, ist gegebenenfalls in enger Anlehnung an bereits vom Institut zugelassene direkt vergleichbare pflanzliche Arzneimittel und unter Berücksichtigung allfälliger neuer Erkenntnisse zu verfassen. Präparatespezifische Aussagen in der Arzneimittelinformation, z. B. Indikationen, unerwünschten Wirkungen, Aussagen zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit, müssen auf die Zusammenfassung oder die Dokumentation referenziert sein. Kommentar zu 1. Teile I A, B: Administrative Daten und Produkteigenschaften
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zu 1. Teile I A, B: Administrative Daten und Produkteigenschaften
2. Teil I C: Zusammenfassungen der Teile II, III und IV
Gesamtinhaltsverzeichnis:
Bei Vorlage einer umfangreichen Dokumentation ist ein detailliertes Inhaltsverzeichnis der Gesamtdokumentation (mit Angaben zu Teil, Band, Referenznummer, Seitenzahl) einzureichen oder den Zusammenfassungen voranzustellen (vgl. Detaillierung gemäss dem CTD „Overall CTD Table of Contents“). In dem Gesamtinhaltsverzeichnis muss die Lokalisierung jedes Dokumentes durch Referenzierung auf den Band, der das Dokument enthält, und den „Reiter“ des Trennblattes, das die Dokumente trennt, bezeichnet sein. Bei Einreichung gemäss dem CTD muss bei einer umfangreichen Dokumentation dieses Gesamtinhaltsverzeichnis von Modul 2.1 in Form von 5 separaten Dokumenten (Ordnern/geheftete Blätter) und nicht in den Ordnern mit den Overviews vorgelegt werden. Teil II Z:
Diese Zusammenfassung ist separat in drei gebundenen oder gehefteten Exemplaren beizulegen und mit Referenzen zu den Originaldokumenten zu versehen, so dass die Originaldaten mühelos auffindbar sind. Name und Qualifikation / Curriculum vitae des Verfassers oder der Verfasserin sowie Datum und Unterschrift sind am Schluss oder auf dem Titelblatt anzubringen. Teile III Z, IV Z:
Die Zusammenfassungen dieser Teile sind separat in je zehn gebundenen oder gehefteten Exemplaren beizulegen. Sie sind mit Referenzen zu den Originaldokumenten zu versehen, so dass die Originaldaten mühelos auffindbar sind. Name und Qualifikation / Curriculum vitae des Verfassers oder der Verfasserin sowie Datum und Unterschrift sind am Schluss oder auf dem Titelblatt anzubringen. Kommentar zu 2. Teil I C: Zusammenfassungen der Teile II, III und IV
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zu 2. Teil I C: Zusammenfassungen der Teile II, III und IV
3. Dokumentation der Teile II, III und IV
Die Dokumentation ist in zwei Exemplaren, separat für jede einzelne galenische Form, paginiert in A4-Mappen oder Ordnern, einzureichen. Die einzelnen Teile sind mit Zwischenblättern mit seitlichen Reitern zu trennen. Es ist darauf zu achten, dass anstelle von Abschriften die einzelnen Dokumente möglichst in der Form vorgelegt werden, wie sie im Betrieb bzw. im Labor angewendet werden (Herstellungsvorschrift, Analysenmethoden, Spezifikationen, Analysenzertifikate etc.). QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Teile III und IV:
Die Dokumentation ist in zwei Exemplaren, separat für jede einzelne galenische Form, paginiert in A4-Mappen oder Ordnern, einzureichen. Die einzelnen Studien sind mit Zwischenblättern mit seitlichen Reitern zu trennen. Arbeiten, die mit dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel durchgeführt wurden, sind von allgemeiner Literatur deutlich abzutrennen. Kommentar zu 3. Dokumentation der Teile II, III und IV
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zu 3. Dokumentation der Teile II, III und IV
4. Beschriftung der Ordner
Präparatename (identisch mit der Bezeichnung auf dem Anmeldeformular) Titel des Dokuments: Teil II, Analytik, Teil III, Toxikologie / Pharmakologie, Teil IV, Klinik; (CTD: entsprechend) Um die Übersicht und die Bearbeitung zu erleichtern, sollen die Etiketten der Ordner (oder die Ordner selbst) bei einer umfangreichen Dokumentation verschiedene Farben aufweisen (z. B. Teil II rot, Teil III gelb, Teil IV blau). Kommentar zu 4. Beschriftung der Ordner
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zu 4. Beschriftung der Ordner
5. Inhaltsverzeichnis der Ordner
Jeder Ordner hat als erstes Blatt ein Inhaltsverzeichnis des jeweiligen Bandes mit Seitenangaben zu enthalten, in welchem alle Arbeiten (inklusive Anhänge und tabellarische Zusammenstellung von Daten) aufgeführt sind (alle Seiten der gesamten Dokumentation von 1–n durchnumerieren oder jeweils alle Seiten eines jeden Teiles durchnumerieren). Die einzelnen Studien/Arbeiten sind durch Zwischenblätter mit seitlichen Reitern zu unterteilen. Umfangreiche Anhänge sind mit einem Inhaltsverzeichnis zu versehen, die Seiten müssen ebenfalls durchnummeriert werden. Ordner müssen auf dem Rücken, Mappen auf einem Titelblatt korrekt beschriftet sein. Kommentar zu 5. Inhaltsverzeichnis der Ordner
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zu 5. Inhaltsverzeichnis der Ordner
Extrakte
Standardisierte Extrakte (Definition Ph. Eur. „Monographie Extrakte“), auch als „Extracta normata“ bezeichnet, sind: Extrakte aus Drogen, welche definierte wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe (einzelne oder Gruppen) enthalten, wie beispielsweise Senna-Extrakte oder viele alkaloidhaltige Extrakte. Die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe sind klar definiert, besitzen eine wissenschaftlich nachgewiesene therapeutische Aktivität und bestimmen die klinische Wirksamkeit des Extraktes bzw. der Droge. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Quantifizierte Extrakte (Definition Ph. Eur. „Monographie Extrakte“) sind: Extrakte aus Drogen, welche wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe (einzelne oder Gruppen) enthalten, wie beispielsweise Johanniskraut-, Ginkgo-, Crataegus-Extrakte und typische Ätherisch-Öl-Drogen. Bei den quantifizierbaren Extrakten sind Inhaltsstoffe bekannt, die einen Teilbeitrag zur Wirksamkeit des Extraktes leisten, jedoch nicht ausschliesslich für die Wirksamkeit verantwortlich gemacht werden können. Andere Extrakte (Definition Ph. Eur. „Monographie Extrakte“) sind: Extrakte aus Drogen, bei denen bis heute weder eindeutige wirksamkeitsbestimmende (therapeutisch relevante) Inhaltsstoffe noch klar definierte wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe nachgewiesen worden sind. Hierunter fallen beispielsweise Brennnesselwurzel-Extrakte. Extraktdeklaration auf den Texten der Arzneimittelinformation: Eine möglichst transparente Extraktdeklaration bei pflanzlichen Arzneimitteln ist sicherzustellen. Damit sollen die unterschiedlichen Spezialitäten zumindest für die Fachkreise vergleichbar werden. Die genannten Forderungen stehen im Einklang mit der „Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products“ (CPMP/QWP/2819/00) und der allgemeinen Monographie „Extrakte“ der Europäischen Pharmakopöe. Die erwähnte Extraktdeklaration sollte auf den Packungstexten / Etiketten sowie der Arzneimittelinformation offen angegeben werden und muss mit der Spezifikation der Qualitätsdokumentation sowie den Angaben im Formular „Volldeklaration“ übereinstimmen. Die jeweilig geforderten Angaben zur Extraktdeklaration in den Texten der Packmittel bzw. der Arzneimittelinformation entbinden nicht von einer jeweilig erforderlichen Bestimmung von pharmazeutischen Leitsubstanzen im Rahmen der Qualitätskontrolle. Forderungen an die Extraktdeklaration:
„Standardisierte Extrakte“ (bzw. „Extracta normata“): Angaben über die verwendeten pflanzlichen Stoffe; Art des Extraktes (z. B. Fluidextrakt, Spissumextrakt, Trockenextrakt, Tinktur); Angabe der nativen Extraktmenge (evtl. als Spanne); Gehalt an wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffen; Angabe des Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV-nativ) und Art und Konzentration des Auszugsmittels. Falls zutreffend bzw. notwendig, können weitere Angaben gefordert werden (siehe Ph. Eur. „Monographie Extrakte“). Beispiel: 57-108 mg [fakultativ: standardisierter] Trockenextrakt aus Cascararinde (4,2-5,6 : 1) eingestellt auf [fakultativ: standardisiert auf] 20 mg Hydroxyanthracen-Glycoside (berechnet als Cascarosid A). Auszugsmittel Ethanol 52 % (V/V). Angaben über die verwendeten pflanzlichen Stoffe; Art des Extraktes (z. B. Fluidextrakt, Spissumextrakt, Trockenextrakt, Tinktur); Gehalt an Inhaltsstoffen welche quantifiziert werden (als Spanne/Bereich); Angabe des Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV-nativ) und Art und Konzentration des Auszugsmittels. Falls zutreffend bzw. notwendig, können weitere Angaben gefordert werden (siehe Ph. Eur. „Monographie Extrakte“). Angaben zu pharmazeutisch relevanten Leitsubstanzen dürfen bei diesen Extrakten nicht zu einer wettbewerbsverzerrenden Darstellung führen. Eine Konzentration oder Anreicherung von wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen (durch Spezialzüchtungen oder spezielle Herstellungsverfahren), ist nur erwünscht, falls ausreichende wissenschaftliche Belege ein solches Vorgehen rechtfertigen oder dies dem Stand der Wissenschaft entspricht. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Beispiel: 300 mg [fakultativ: quantifizierter] Trockenextrakt aus Johanniskraut (4-7 : 1) entsprechend 0,8-1,3 mg Gesamthypericine. Auszugsmittel Ethanol 60 % (V/V). Angaben über die verwendeten pflanzlichen Stoffe; Art des Extraktes (z. B. Fluidextrakt, Spissumextrakt, Trockenextrakt, Tinktur); Angabe der (nativen) Extraktmenge (evtl. als Spanne); Angabe des Droge-Extrakt-Verhältnis (DEV-nativ) und Art und Konzentration des Auszugsmittels. Falls zutreffend bzw. notwendig, können weitere Angaben gefordert werden (siehe Ph. Eur. „Monographie Extrakte“). Nicht sinnvoll ist hier die Angabe zur Einstellung auf analytische Leitparameter. Beispiel: 240 mg Trockenextrakt aus Brennnesselwurzel (5,4-6,6 : 1). Auszugsmittel Ethanol 20 % (V/V). Kommentar zum Anhang I
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zum Anhang I
Anhang II
Monographien bei der Einreichung einer bibliographischen Dokumentation
Liegt dem zur Zulassung angemeldeten Arzneimittel eine spezielle Extraktmonographie einer offiziellen Pharmakopöe zugrunde (z. B. Europäische Pharmakopöe, Pharmacopoea Helvetica, Deutsches Arzneibuch), so kann diese insbesondere zur Dokumentation der Qualität herangezogen werden. Monographien mit Angaben zur Wirksamkeit und Sicherheit: Swissmedic akzeptiert generell die Einreichung von Monographien zusammen mit einer zusätzlichen aufdatierten Dokumentation zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels. Da Monographien jedoch nur einen allgemeinen Überblick zur Wirksamkeit und Sicherheit von pflanzlichen Arzneimitteln liefern, können Details zu klinischen Studien nicht interpretiert werden z. B. die Ein- und Ausschlusskriterien klinischer Studien, Einzelheiten über die eingesetzten Zubereitungen, demographische Daten der Patienten, Zielparameter, Dosierungen, unerwünschte Ereignisse usw. Deshalb soll bei Bezugnahme auf eine wissenschaftliche Monographie, die zugrundeliegende (relevante) Originalliteratur eingereicht werden. Die Qualität der Unterlagen, auf welche sich die Monographie bezieht, sollte die wissenschaftliche Qualität von Artikeln besitzen, welche in „peer reviewed“ Zeitschriften akzeptiert worden sind bzw. wären. Die Qualität und die Aktualität der der Monographie zugrundeliegenden Daten bzw. Literatur zur Wirksamkeit (z. B. veröffentlichte klinische Prüfungen und Erfahrungsberichte usw.) ist in den Zusammenfassungen zu diskutieren. Wenn die klinischen Studien, Erfahrungsberichte, Publikationen bzw. die zitierten Literaturdaten usw., auf welche sich die wissenschaftlichen Monographien abstützen, nicht ausreichen, um die Wirksamkeit und Sicherheit des pflanzlichen Arzneimittels eindeutig zu belegen, so ist die Einreichung von weiteren (Literatur)-Daten oder eigenen klinischen Studien notwendig. Zurzeit sind es vor allem die European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) und die WHO, die sich aktiv um die Erarbeitung und Publikation aktueller Monographien zu Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneipflanzen bemühen. Die angesprochenen Monographien, insbesondere diejenigen der WHO oder der ESCOP, geben einen relativ aktuellen Überblick über wissenschaftliche Veröffentlichungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneipflanzen, bzw. teilweise zu deren Zubereitungen. QM-Ident: ZL101_00_001d_FO / V01 / sbr, heb, zim / bel / 03.07.09 Evaluation Phyto-Anleitung
Auch andere wissenschaftliche Monographien (z. B. die von der IKS erstellten Monographien der Liste D, die Monographien der Kommission E des ehemaligen deutschen BGA, „Les Cahiers de l'agence No. 3: Les Médicaments à base de plantes“, ehemals „AVIS aux Fabricants“ in Frankreich), Standardzulassungen oder aufgearbeitetes wissenschaftliches Erkenntnismaterial z.B. „Pflanzenmonographien“ in Hagers Handbuch können zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit mit herangezogen werden. Da die Monographien oft nicht die spezielle pflanzliche Zubereitung berücksichtigen, sondern sich allgemein auf den pflanzlichen Stoff beziehen (z.B. Monographien der Kommission E), ist die Übertragbarkeit von Monographiedaten auf die zur Zulassung angemeldete spezielle Zubereitung jeweils in der Zusammenfassung (bzw. dem Expert report) detailliert zu begründen. Die systematische Verwendung von Literaturdaten und der Bezug auf das aufbereitete wissenschaftliche Erkenntnismaterial, niedergelegt in Monographien, leistet einen Beitrag dazu, Tierexperimente und klinische Versuche am Menschen zu reduzieren. Kommentar zum Anhang II
Ergänzungs- / Verbesserungsvorschläge zum Anhang II
Telefon .
Fax .
E-Mail .

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