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Isotrétinoïne et interactions médicamenteuses ISOTRÉTINOÏNE ET INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les données de la littérature et la vaste expérience clinique acquise à ce jour avec l’isotrétinoïne démontrent que
les associations entre Roaccutane® et d’autres médicaments ne posent pas de problèmes majeurs en pratique.
Seules les tétracyclines et la vitamine A échappent à cette règle générale : il n’est ni utile, ni indiqué de les asso-
cier à l’isotrétinoïne.
Roaccutane® constitue un médicament dont la prescription implique dès le début du traitement, une surveillance médi-cale, clinique et biologique, soigneuse. Dans la mesure où cette surveillance est bien conduite, on peut raisonnable-ment estimer que tout effet secondaire qui pourrait résulter de l’association de l’isotrétinoïne avec une autre substanceserait détecté suffisamment tôt pour que les mesures adéquates soient prises en temps utile.
Une publication rapporte le cas d’un patient, exerçant la profession de “goûteur de sherry” et ayant présenté pardeux fois une perte d’effet thérapeutique de l’isotrétinoïne et une disparition de ses effets secondaires mucocuta-nés, chaque fois à la suite d’une ingestion importante d’alcool, exigée par son métier (26). Le mécanisme de cetteinteraction n’est pas connu mais on peut supposer que la brève induction par l’alcool des enzymes hépatiquesresponsables de la métabolisation de l’isotrétinoïne entraîne cette disparition à la fois des effets thérapeutiques etdes effets indésirables de l’isotrétinoïne.
Si la consommation d’alcool sous Roaccutane® n’est pas contre-indiquée, elle devrait, en tout état de cause, restermodérée, puisque l’éthylisme peut avoir un effet additif sur l’élévation des lipides sanguins et des enzymes hépa-tiques pouvant résulter de la prise d’isotrétinoïne.
ANTIBIOTIQUES
TÉTRACYCLINES
Il est connu, depuis 1983, que l’association de l’isotrétinoïne avec une tétracycline administrée par voie orale estcontre-indiquée. Une telle association peut, en effet, avoir pour conséquence l’apparition d’un syndrome d’hy-pertension intracrânienne bénigne, tel qu’il fut rapporté aux Etats-Unis chez 5 malades (1).
La même contre-indication vaut également pour la minocycline par voie orale, car un syndrome d’hypertensionintracrânienne bénigne a également été décrit avec cette association (1).
En pratique, si un patient a pris des tétracyclines, il est conseillé d’attendre l’élimination du médicament (duréede temps équivalente à 4 ou 5 fois la demi-vie de la tétracycline utilisée) avant de débuter un traitement parRoaccutane®. Par exemple, pour la minocycline, qui a une demi-vie de 11-17 heures, il conviendrait d’attendre3-4 jours avant de débuter l’administration de Roaccutane®.
CLINDAMYCINE
En ce qui concerne les autres antibiotiques, la clindamycine est susceptible de provoquer une colite pseudo-membraneuse qui peut se trouver elle-même compliquée par l’administration d’un rétinoïde et en particulier del’isotrétinoïne (9).
Isotrétinoïne et interactions médicamenteuses ANTIEPILEPTIQUES
Des interactions entre la carbamazépine et l’isotrétinoïne ont été rapportées chez un malade, par Marsden (18). Lacarbamazépine est métabolisée dans le foie ; l’un des métabolites actifs est l’époxide-10, 11 de la carbamazépine.
En théorie, l’isotrétinoïne pourrait influer sur le métabolisme des deux substances, la carbamazépine et son méta-bolite. Cette hypothèse a été vérifiée chez un malade traité pour une épilepsie grand mal : les concentrations sousla courbe de carbamazépine et de son métabolite ont diminué sous traitement par l’isotrétinoïne, ces modifica-tions pouvant être le résultat d’une absorption diminuée, d’une clairance augmentée ou des deux phénomènes.
Chez 6 malades, Cunliffe (7) n’a pas observé d’interactions entre l’isotrétinoïne et les antiépileptiques (phénytoïne,valproate de sodium, carbamazépine, parfois isolés, parfois associés). L’épilepsie est demeurée sous contrôle médi-camenteux sans qu’aucun des patients ne présente de signes en rapport avec une toxicité des antiépileptiques admi-nistrés. Seul un patient a présenté une crise à la sixième semaine de traitement, crise qui, selon l’auteur, correspondau génie évolutif de la maladie chez ce patient et est sans rapport avec la médication.
Une interaction possible entre l’isotrétinoïne et le phénobarbital est rapportée par Fernandez Vozmediano et coll. (10).
L’isotrétinoïne, même administrée à fortes doses, est demeurée sans effet chez un malade épileptique présentantune acné conglobata compliquée d’hidradénite suppurative. L’auteur attribue cette inefficacité à des phénomènesd’induction enzymatique hépatiques induits par le phénobarbital, ayant pour résultat une accélération de labiotransformation de l’isotrétinoïne.
Sur base de ces données, et même si elles sont relativement limitées, on est en droit de conclure qu’une interac-tion entre les antiépileptiques et l’isotrétinoïne est théoriquement possible. Elle ne semble toutefois pas consti-tuer un réel problème en pratique.
L’administration d’isotrétinoïne chez un patient épileptique n’est donc pas contre-indiquée dans la mesure oùdeux ordres de précautions sont strictement suivis : Administrer initialement de faibles doses quotidiennes d’isotrétinoïne sous contrôle clinique et biologiquestrict. Augmenter très progressivement les doses en tenant compte de l’effet clinique et de la tolérance.
Ajuster les doses de l’antiépileptique associé, de manière à éviter l’apparition de crises ou de phénomènes toxiques,si possible sur la base des résultats de détermination des taux sanguins du médicament antiépileptique.
HORMONES
CONTRACEPTIFS ORAUX
Il est connu depuis longtemps chez l’animal, que l’isotrétinoïne ne modifie pas les monooxygénases intervenantdans le métabolisme des contraceptifs oraux (11).
Orme et coll. (21) ont démontré chez 10 femmes prenant différents contraceptifs oraux associés à l’isotrétinoïne quele produit n’exerce pas d’effets sur le métabolisme de l’éthinylestradiol. L’augmentation du taux de progestéroneobservée chez une patiente est regardée par les auteurs comme sans signification car ces variations n’ont pas atteintun niveau susceptible de favoriser l’ovulation.
Deux autres publications (6, 22) aboutissent également à la conclusion que l’isotrétinoïne n’influence pas l’efficacitédes contraceptifs oraux.
Dans une revue des interactions des rétinoïdes avec d’autres médicaments systémiques, Rollman et Vahlquist (24)concluent que les études hormonales menées chez des patientes prenant la pilule et traitées par l’isotrétinoïnen’ont pas mis en évidence d’influence néfaste sur les taux de progestérone.
Isotrétinoïne et interactions médicamenteuses Selon Orfanos (20) et Gollnick et al. (12), les contraceptifs stéroïdiens pourraient favoriser l’apparition de phénomè-nes d’hyperlipidémie rencontrés lors de traitement par les rétinoïdes. Une étude plus récente (5) relève effective-ment une fréquence anormalement élevée de taux augmentés de triglycérides ou de cholestérol chez des patien-tes sous contraceptifs oraux traitées par l’isotrétinoïne, suggérant un effet additif potentiel de cette association.
L’association d’une contraception efficace à un traitement par l’isotrétinoïne constitue une nécessité impérativequi ne souffre pas d’exception. Les contraceptifs oraux stéroïdiens apparaissent comme la seule forme de contra-ception orale susceptible de garantir une protection efficace contre une grossesse et doivent à ce titre être associésà un traitement par l’isotrétinoïne.
Toutefois, les associations œstroprogestatives faiblement dosées (minipilules) ne seront pas utilisées dans lamesure où une publication signale que l’effet de ces préparations peut être diminué lorsqu’elles sont associéesà l’isotrétinoïne (15).
STÉROÏDES ANABOLISANTS
Outre le fait que les stéroïdes anabolisants peuvent contribuer à l’aggravation de l’acné, ces médicaments peuventcompromettre l’efficacité de l’isotrétinoïne en raison de leur effet stimulant sur la sécrétion sébacée. En outre, lesanabolisants peuvent favoriser l’apparition de valeurs élevées des GOT, des GPT et de la créatine phosphokinase.
Ces recommandations sont résumées par Strauss (27).
L’utilisation concomitante de stéroïdes anabolisants, sans constituer une véritable contre-indication, n’est doncpas recommandée.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Il est connu que les malades recevant un traitement immunosuppresseur sous forme de ciclosporine et de pred-nisone ont plus facilement tendance à développer des acnés sévères (2). Il a été démontré par ailleurs (8, 25) que les rétinoïdes augmentent le nombre et favorisent les fonctions des cellules T.
La question d’une interférence entre les rétinoïdes et les immunosuppresseurs se pose donc en toute logique.
Tam et coll. (28) ont les premiers rapporté le résultat du traitement d’un patient transplanté rénal recevant de laciclosporine et qui, à la suite d’une acné kystique grave, fut soumis à un traitement par l’isotrétinoïne avec unrésultat tout à fait satisfaisant au plan de la tolérance clinique et biologique. Les taux sanguins de ciclosporinen’ont pas été déterminés. Toutefois, le rapport n’indique pas si l’isotrétinoïne et la ciclosporine ont été adminis-trées simultanément ou successivement, les auteurs se bornant à conclure que la transplantation rénale ne cons-titue pas une contre-indication à l’administration d’isotrétinoïne.
La même remarque s’applique à la publication de Marcusson et Tyden (17), qui arrivent à des conclusions identiquessur la base de leur expérience chez trois patients.
De façon similaire, Kiraly et Valkamo (13) rapportent l’emploi d’isotrétinoïne à faible dose, répartie sur deux pério-des de traitement chez un transplanté rénal recevant de la ciclosporine. Aucun signe de rejet n’a été noté chez cepatient.
MacDonald Hull et coll. (16) rapportent le cas d’un patient (transplantation rénale 18 mois auparavant) recevantsimultanément de la ciclosporine et de l’isotrétinoïne à doses progressivement croissantes, atteignant 0,5 mg/kgpar jour après quatre mois. L’acné a pu être bien contrôlée. Les taux sanguins de ciclosporine n’ont pas varié et lafonction rénale n’a pas été influencée.
Isotrétinoïne et interactions médicamenteuses Bunker et coll. (3) rapportent une expérience similaire chez un malade de 21 ans ayant subi une transplantationcardiaque et qui reçut une dose d’isotrétinoïne de 1 mg/kg par jour pendant quatre mois, avec un résultat théra-peutique très favorable. Tous les paramètres cliniques et biologiques mesurés sont restés normaux. Le taux sanguinde ciclosporine a augmenté jusqu’à 587 mg/l (sans aucun signe de toxicité clinique ou biologique), ce qui a justi-fié une diminution de la dose quotidienne de ciclosporine de 7 mg/kg à 6 mg/kg. De telles modifications des tauxsanguins de ciclosporine ne sont pas exceptionnelles au cours du traitement, même en l’absence de tout autremédicament associé.
L’expérience clinique acquise sur l’association de l’isotrétinoïne et de la ciclosporine, quoique limitée, démontreque l’isotrétinoïne constitue une alternative efficace pour le traitement de l’acné engendrée par la thérapeutiqueimmunosuppressive. L’isotrétinoïne doit être donnée à des doses progressivement croissantes, sous surveillanceétroite des paramètres cliniques et biologiques. Des dosages sanguins de la ciclosporine à intervalles réguliers, sansconstituer une nécessité impérative, doivent être recommandés.
INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH
Padberg et coll. (23) rapportent le cas d’un patient séropositif traité par Roaccutane®, qui après avoir débuté un trai-tement par les inhibiteurs de la protéase du VIH, a développé des effets mucocutanés sévères, témoins de tauxtoxiques d’isotrétinoïne. Les symptômes ont disparu 4 semaines après changement de la thérapeutique antiacnéique.
Les auteurs suggèrent deux mécanismes possibles pour expliquer cette interaction : une diminution du métabolisme de l’isotrétinoïne, due à l’inhibition du cytochrome P450 par les inhibiteursde la protéase un blocage du récepteur intracellulaire de l’acide rétinoïque (CRABP-1) par les inhibiteurs de la protéase.
Les auteurs concluent que l’isotrétinoïne est probablement à inclure dans la longue liste des produits incompati-bles avec les inhibiteurs de la protéase du VIH. Cependant, ceci constitue à ce jour le seul cas rapporté.
VITAMINE A
L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A dont elle est très proche chimiquement. Il tombe sous le sens quetoute association d’isotrétinoïne avec la vitamine A peut entraîner un syndrome d’hypervitaminose A et est à cetitre formellement contre-indiquée.
MEDICAMENTS DIVERS
Les données de la littérature sont très succinctes pour un certain nombre d’autres médicaments qui sont simple-ment mentionnés en raison de leurs interactions possibles mais non prouvées avec l’isotrétinoïne : Le lithium ne doit en principe pas être associé à l’isotrétinoïne car il est susceptible d’entretenir ou d’aggraverl’acné (4, 14, 19).
Les diurétiques thiazidiques ou les bêtabloquants peuvent avoir un effet additif sur les taux de lipides sanguins (19).
Ils doivent donc être associés avec prudence à l’isotrétinoïne, un contrôle biologique étroit devant être assuré.
L’existence d’interactions entre l’isotrétinoïne et l’aspirine à fortes doses ou l’indométacine a également étésuggérée (20).
Isotrétinoïne et interactions médicamenteuses Autres substances associées
Effets & Recommandations (R)
- Réduction de l’effet thérapeutique de l’isotrétinoïne après consommation - Effet additif possible sur les lipides sanguins/enzymes hépatiques.
R : Modération de la consommation d’alcool pendant un traitement par
l’isotrétinoïne.
Influence possible sur la résorption de l’isotrétinoïne.
R : Administration à distance.
Modification de la biodisponibilité ou de la clairance de la carbamazépine,
entraînant une réduction de l’effet antiépileptique.
R : Monitoring étroit des taux plasmatiques de carbamazépine en cas d’admi-
nistration simultanée d’isotrétinoïne.
Pas d’interactions observées chez les patients transplantés.
R : Administration de l’isotrétinoïne à doses progressivement croissantes ;
dosages sanguins de la ciclosporine à intervalles réguliers.
Complication de la colite pseudomembraneuse pouvant survenir sous clin-damycine.
- Métabolisme des contraceptifs oraux non affecté par l’isotrétinoïne.
- Effet additif possible sur les taux de lipides sanguins.
R : L’utilisation de préparations contraceptives faiblement dosées en proges-
térone (minipilules) doit être évitée chez les femmes traitées par l’isotréti-
noïne.
Exacerbation des effets secondaires mucocutanés de l’isotrétinoïne.
Induction d’enzymes hépatiques par le phénobarbital, ce qui peut entraînerune métabolisation accrue et donc une perte d’effet de l’isotrétinoïne.
Augmentation de la pression intracrânienne (pseudotumor cerebri).
R : Association contre-indiquée.
R : Après arrêt des tétracyclines, attendre quelques jours avant de débuter
l’administration d’isotrétinoïne.
Exacerbation des symptômes d’hypervitaminose A.
R : Association contre-indiquée.
Bibliographie
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Source: http://www.roche.be/fmfiles/re769001/wp/AttachedFile_05492.pdf