11-12lijevjes05e.vp

Klini~ka zapa`anja
Clinical observations
VRIJEDOVI JEDNJAKA PROUZRO^ENI DOKSICIKLINOM:
PRIKAZ DVAJU BOLESNIKA I PREGLED LITERATURE
DOXYCYCLINE INDUCED ESOPHAGEAL ULCERS: REPORT OF TWO CASES
AND REVIEW OF THE LITERATURE
IVICA GRGUREVI], SRE]KO MARU[I], MARKO BANI], † MLADEN BULJEVAC, MARIJA CRN^EVI]-UREK, @ELJKO ^ABRIJAN, DU[KO KARDUM, MILAN KUJUND@I], IVAN LE[NJAKOVI], MARIO TADI], BO@O LON^AR* Deskriptori: Ezofagusne bolesti – kemijski izazvane; Ulkus – kemijski izazvan; Doksiciklin – {tetno djelovanje;
Antibakterijska sredstva – {tetno djelovanje Sa`etak. Vrijedovi jednjaka prouzro~eni doksiciklinom (VJPD) rijetko se vi|aju u endoskopskim jedinicama. S druge
strane, od oko 1000 do sada prikazanih slu~ajeva vrijedova jednjaka prouzro~enih lijekovima doksiciklin je odgovoran za
njih ~etvrtinu. U ovom radu prikazujemo dvoje bolesnika s tipi~nom klini~kom i endoskopskom slikom vrijedova jednjaka
nastalih zbog uzimanja doksiciklina. Bolesnici su lije~eni izostavljanjem doksiciklina iz daljnje terapije te sukralfatom i
inhibitorom protonske pumpe, {to je dovelo do prestanka tegoba unutar tjedan dana. Nakon 14 dana lije~enja kod oboje bole-
snika do{lo je do potpunog zarastanja defekata sluznice. Zaklju~no, u slu~aju pojave boli u prsima i bolnog gutanja kod
osobe koja uzima doksiciklin, treba diferencijalno-dijagnosti~ki pomisliti i na VJPD te bolesnika uputiti na hitan endoskop-
ski pregled jednjaka koji }e u visokom postotku potvrditi klini~ku sumnju i time omogu}iti ispravan terapijski pristup.
Descriptors: Esophageal diseases – chemically induced; Ulcer – chemically induced; Doxycycline – adverse effects;
Anti-bacterial agents – adverse effects Summary. Doxycycline-induced esophageal ulcers (DIEU) are rarely observed in endoscopy units. On the other hand
doxycycline itself has been claimed as an offending drug in ¼ out of about 1000 cases of drug induced esophageal ulcers
reported in the literature so far. In this article we present two patients with typical history and endoscopic features of esopha-
geal ulcers as an consequence of doxycycline therapy. The therapy consisted of doxycycline withdrawal along with treat-
ment with proton pump inhibitors and sucralfate which had led to disappearance of chest discomfort within one week period.
Fourteen days of the tratment beginning complete recovery of the mucosal defects has occurred in both patients. In conclu-
sion, in case of chest pain and painful swallowing occurring in a person who takes doxycycline, DIEU has to be considered
followed by the esophagoscopy which would confirm clinical suspicious with high specificity leading to correct diagnosis
and treatment of this condition.
O{te}enje jednjaka prouzro~eno lijekovima (OJPL) obu- tritisa. Bolesnik ranije nije te`e bolovao, bio je nepu{a~, nije hva}a niz patomorfolo{kih promjena (defekata) sluznice i/ili konzumirao alkohol, niti uzimao acetilsalicilnu kiselinu, ne- dubljih slojeva jednjaka nastalih direktnim korozivnim u~in- steroidne antireumatike ni bilo koje druge lijekove. Prvu kom primijenjenog lijeka. Do sada je s ovim stanjem pove- kapsulu doksiciklina uzeo je ujutro s ~a{om vode nakon ~ega zano oko 100 lijekova. Antibiotici su odgovorni za polovicu, nije osje}ao nikakve smetnje. Drugu kapsulu uzeo je na- a sam doksiciklin za ¼ svih do sada prijavljenih slu~ajeva ve~er prije spavanja sa samo dva gutljaja vode te je odmah ove nuspojave.1–4 Incidencija OJPL-a procijenjena je na oko osjetio kako mu je zastala u jednjaku. Oti{ao je na spavanje, 4/100 000, me|utim vjeruje se da je ona zna~ajno vi{a1–3 no nakon sat vremena po~eo je osje}ati `are~u bol iza prsne budu}i da su simptomi kod ve}ine bolesnika blagi i brzo pre- kosti. Uslijedila je bolnost pri gutanju vode i sline, a krutu staju nakon isklju~ivanja uzro~nog lijeka, pa se na pregled hranu prakti~ki nije mogao nikako uzimati. Kako se tegobe ne javljaju svi bolesnici. Op}enito, vrijedovi jednjaka kojinastaju navedenim slijedom doga|anja vrlo se rijetko bilje`e u endoskopskim laboratorijima pa u nekim endoskopskim * Klinika za unutarnje bolesti, Zavod za gastroenterologiju, Klini~ka
bolnica »Dubrava«, Zagreb (Ivica Grgurevi}, dr. med.; Sre}ko Maru{i},
centrima ~ine gotovo zaboravljenu patologiju. U ovom radu dr. med., doc. dr. sc. Marko Bani}, dr. med.; † doc. dr. sc. Mladen Buljevac, prikazujemo dvoje bolesnika s vrijedovima jednjaka pro- dr. med.; mr. sc. Marija Crn~evi}-Urek, dr. med.; @eljko ^abrijan, dr. med.; uzro~enim uzimanjem doksiciklina i donosimo pregled lite- mr. sc. Du{ko Kardum, dr. med.; prof. dr. sc. Milan Kujund`i}, dr. med.;
Ivan Le{njakovi}, dr. med.; Mario Tadi}, dr. med.); Klinika za kirurgiju,
Odjel abdominalne kirurgije II, Klini~ka bolnica »Dubrava«, Zagreb
(mr. sc. Bo`o Lon~ar, dr. med.)
Prikaz slu~aja
Adresa za dopisivanje: Dr. I. Grgurevi}, Klinika za unutarnje bolesti, Zavodza gastroenterologiju, Klini~ka bolnica »Dubrava«, Av. Gojka [u{ka 6, Slu~aj 1. Mu{karcu u dobi od 40 g. propisan je doksiciklin u obliku kapsula u dozi 2×100 mg zbog nespecifi~nog ure- Primljeno 17. o`ujka 2005., prihva}eno 19. srpnja 2005.
I. Grgurevi} i sur. Vrijedovi jednjaka prouzro~eni doksiciklinom pije, da bi postupno potpuno prestale nakon desetak dana.
Na kontrolnoj EGD koja je u~injena nakon 14 dana nalaz jetako|er bio potpuno uredan, tj. uslijedila je potpuna reepite-lizacija defekata sluznice i uspostavljena je normalna fun-kcija jednjaka.
Rasprava
U ovom radu prikazali smo dvoje bolesnika s vrijedovima jednjaka prouzro~enim doksiciklinom (VJPD). U bolesni~kojpopulaciji koja dolazi na pretragu u na{u endoskopsku jedi-nicu OJPL se registrira vrlo rijetko: ovo su jedina dva slu-~aja zabilje`ena tijekom zadnjih godinu dana. S druge stra-ne, postoji jasan trend op}eg pove}anja potro{nje lijekova tevalja o~ekivati da se i ova patologija u~estalije susre}e (pre-poznaje) u endoskopskom laboratoriju. Uo~iv{i stanovituopre~nost koja proizlazi iz prethodna dva opa`anja, pregle-dali smo relevantne radove u svezi s VJPD objavljene tije-kom prethodnih 20 godina te iznosimo klini~ka i farma-kolo{ka saznanja o ovoj temi.
Nema preciznih podataka o incidenciji OJPL. U literaturi je do sada ukupno objavljeno oko 1000 slu~ajeva ove nuspo- Slika 1. Endoskopski izgled vrijedova jednjaka prouzro~enih doksicikli-nom. Vrijedovi su lokalizirani u srednjoj tre}ini jednjaka, plitki, konflui- jave, od ~ega se oko 25% odnosi na doksiciklin.1–4 Prema raju zauzimaju}i cijelu cirkumferenciju jednjaka. Iza ulkusa vidi se di- podacima Baze nuspojava Svjetske zdravstvene organiza- stalni segment jednjaka u kojem nema patolo{kih promjena na sluznici cije koja obuhva}a 60 zemalja, u razdoblju od 1967. do 2003. godine prijavljena su 352 slu~aja sumnje na ozljede Figure 1. Endoscopic view of doxycycline induced esophageal ulcers.
Shallow confluencing ulcers occupying whole circumference of the middle jednjaka uzrokovane doksiciklinom.4 Za procijenjenu ukup- part of esophagus are shown. Distal part of esophagus with no pathologic nu incidenciju ove nuspojave od 4/100 000 kojom su obu- lesions can be seen behind exulcerated segment (Olympus-Endobase) hva}eni svi inkriminirani lijekovi ve}ina autora smatra dapodcjenjuje stvarno stanje.2,3,6 Potro{nja lijekova je u stal-nom porastu, a svi slu~ajevi OJPL-a ne bivaju prepoznati nisu smirile tijekom sljede}eg dana, javlja se u Hitnu slu`bu niti se prijavljuju. Kod dijela bolesnika simptomi su blagi ili na{e Klinike. Fizikalni status bio je neupadljiv. Kompletna se pripisuju pridru`enoj bolesti, primjerice gastroezofageal- krvna slika (KKS) i troponin I bili su uredni, kao i EKG i noj refluksnoj bolesti (GERB-u) i stoga ovaj entitet ~esto rendgenogram srca i plu}a. Nakon toga u~injena je urgentna ostaje neprepoznat. Ne postoje jasni podaci ni o incidenciji ezofagogastroduodenoskopija (EGD) te su uo~ena dva pli}a ove patologije u endoskopskim laboratorijima, a prema ma- konfluiraju}a vrijeda veli~ine do 1,5 cm u srednjem dijelu lobrojnim studijama, kod bolesnika kod kojih se posumnja jednjaka na dubini oko 32 cm od inciziva. Uzete su biosije sa na ovu nuspojavu endoskopska pretraga u visokom postotku dna i ruba ulkusa ~iji je naknadno prispjeli nalaz govorio u potvr|uje klini~ku sumnju.7 Me|utim, nije posve jasno u ko- prilog samo upalnim promjenama bez prisutnosti malignih likom broju slu~ajeva patologija koja je uo~ena u jednjaku stanica ili gljiva. Nije bilo znakova refluksne bolesti jed- bude stvarno prepoznata kao OJPL, a koliko ~esto se pripi- njaka, a `eludac i dvanaesnik izgledali su uredno. Na te- suje nekoj drugoj bolesti odnosno stanju (primjerice GERB-u).
melju takvog nalaza postavljena je dijagnoza vrijedova jed- Prema objavljenim podacima u malobrojnim studijama mo`e njaka prouzro~enih doksiciklinom zbog ~ega je bolesniku se pretpostaviti da postoje i razlike u klini~koj i endoskop- preporu~en prestanak uzimanja doksiciklina te ordiniransukralfat u dozi od 4×1 g na dan i inhibitor protonske pumpe skoj incidenciji OJPL-a izme|u razli~itih geografskih regija.
(IPP) u dozi 2×1 tbl na dan. Ve} drugog dana nakon po~etka Primjerice, u studiji Al-Mofarreha i Al Molfeha iz Saudijske uzimanja terapije bolesnik je po~eo osje}ati olak{anje te- Arabije tijekom 9-godi{njeg razdoblja u endoskopskoj jedi- goba koje su potpuno prestale nakon 7 dana. Navedenu tera- nici njihove privatne poliklinike zabilje`eno je ukupno 36 piju uzimao je 14 dana do kontrolne EGD na kojoj je uo~ena slu~ajeva OJPL-a, u prosjeku 4 bolesnika na godinu.3 U na- potpuna regresija navedenih promjena.
vedenoj studiji nisu navedeni podaci o ukupnom broju EGD-a Slu~aj 2. Bolesnica u dobi od 23 g. kojoj je zbog adneksi- u~injenih tijekom promatranoga devetogodi{njeg razdoblja.
tisa propisan doksiciklin u dozi 2×100 mg u obliku kapsula S druge strane, u endoskopskoj jedinici Zavoda za gastroen- po~ela je sedmog dana od po~etka terapije (preporu~eno terologiju Klini~ke bolnice »Dubrava« kojoj gravitira popu- ukupno 10 dana terapije) osje}ati pe~enje i bol iza prsne ko- lacija od oko 250 000 ljudi, godi{nje se u~ini do 7500 EGD i sti te izrazito bolno gutanje hrane, vode i sline. Zbog nave- dvoje prikazanih bolesnika jedina su dva slu~aja vrijedova denih tegoba dolazi u Hitnu kirur{ku slu`bu. Fizikalni status jednjaka prouzro~enih lijekovima tijekom zadnjih godinu bio je uredan, kao i KKS, EKG i rendgenogram srca i plu}a.
dana. Iz svega navedenoga valja pretpostaviti da u razli~itim U~injena je urgentna EGD te su na|eni konfluiraju}i plitki populacijama i podru~jima postoje razlike u op}oj inciden- ulkusi jednjaka u cijeloj njegovoj cirkumferenciji na dubini ciji OJPL-a, kao i razlike u svezi s upu}ivanjem bolesnika na oko 28 cm od inciziva (slika 1). U distalnom segmentu jed- endoskopsku pretragu. Bez egzaktnih podataka i istra`i- njaka te `elucu i dvanaesniku nije bilo patolo{kih promjena.
vanja te{ko je ponuditi obja{njenja za razlike koje se na- Bolesnici je savjetovan prestanak uzimanja doksiciklina te slu}uju, no mogu}e je da su one uvjetovane razlikama u ordiniran sukralfat i IPP kao u prethodnom slu~aju. Tegobe u~estalosti i individualnom na~inu primjene inkriminiranog su po~ele jenjavati 4–5. dana od po~etka uzimanja ove tera- I. Grgurevi} i sur. Vrijedovi jednjaka prouzro~eni doksiciklinom Niz ~imbenika mo`e pove}ati rizik od o{te}enja sluznice tori sla`u da bi prva mjera trebala biti prestanak uzimanja jednjaka, od kojih su neki o~iti u opisana dva slu~aja. Oni se uzro~nog lijeka. Nema me|utim dokaza da je uzimanje anta- mogu podijeliti na ~imbenike vezane uz svojstva lijeka, kao cida, H -blokatora i blokatora protonske crpke u~inkovito u {to su oblik i fizikalno-kemijske zna~ajke lijeka te na ~imbe- lije~enju bolesnika bez GERB-a (koji ina~e mo`e dovesti do nike vezane uz bolesnika, kao {to su na~in uzimanja lijeka i pogor{anja OJPL-a).3,6,8,12 Prema podacima iz literature je- pridru`ena stanja ili bolesti koje olak{avaju nastanak o{te- dino bi primjena sukralfata mogla biti u~inkovita.2,3 U slu- ~aju perforacije jednjaka ili intenzivnijeg krvarenja potre- Kapsule se lak{e od tableta zadr`avaju u lumenu jednjaka ban je hitan kirur{ki, odnosno endoskopski zahvat, a razvoj te je i rizik od o{te}enja sluznice ve}i.1–6,9,10 Klini~ka i ekspe- fibroznih striktura zahtijevat }e dilataciju jednjaka.6 rimentalna istra`ivanja pokazala su da se doksiciklin uzet u Poznavanje ovih nuspojava va`no je jer se odre|enim obliku kapsula tri puta du`e zadr`ava u jednjaku u odnosu na mjerama one mogu u~inkovito sprije~iti. Da bi se sprije~ilo isti lijek uzet u obliku tableta.5 U oba opisana slu~aja doksi- o{te}enje sluznice jednjaka, lijek se mora uzeti s dovoljnom ciklin je uzet u obliku kapsula. Ovalne tablete gutaju se lak{e koli~inom teku}ine (barem 100 ml) jer sama peristaltika od okruglih te je i rizik od nuspojava manji.1–3,6 Doksiciklin mo`e biti nedovoljna za njegov transport kroz jednjak.1,9,10,13 otopljen u slini je kiseo (pH 1,6–3,2) i mo`e prouzro~iti iz- Uzimanje lijeka treba izbjegavati najmanje 5–10 minuta ravno korozivno o{te}enje sluznice jednjaka.1 Stanja koja prije lijeganja.1,9,14 Alkohol ometa motoriku jednjaka pa se snizuju intraluminalni pH u jednjaku, primjerice GERB, ne smije uzimati s lijekovima. U bolesnika s pove}anim rizi- smanjuju disocijaciju molekula doksiciklina i time pogo- kom od o{te}enja sluznice jednjaka potrebno je izbjegavati duju njegovoj pove}anoj penetraciji u sluznicu jednjaka primjenu potencijalno opasnih lijekova u obliku kapsula, a olak{avaju}i na taj na~in njegov korozivni u~inak.1,14 kada je mogu}e, lijek treba primijeniti u obliku otopine.1,10 Uzimanje lijeka bez teku}ine pogoduje njegovu zadr`a- Zaklju~no, u slu~aju pojave boli u prsima i bolnog gutanja vanju u jednjaku i razvoju o{te}enja sluznice.1,8–10,13 Sli~an kod osobe koja uzima doksiciklin, treba diferencijalnodija- u~inak ima i uzimanje lijeka neposredno prije spavanja jer se gnosti~ki pomisliti i na OJPL te bolesnika uputiti na hitan u le`e}em polo`aju gubi djelovanje gravitacije i smanjuje se endoskopski pregled jednjaka koji }e u visokom postotku izlu~ivanje sline. Osim toga, za vrijeme spavanja smanjuje potvrditi klini~ku sumnju i time omogu}iti ispravan terapij- se u~estalost gutanja ~ime se smanjuje i frekvencija peri- stalti~kih valova.1,11 Su`enja jednjaka uzrokovana striktu- rama, tumorima ili pove}anim lijevim atrijem pogoduju 1. O’Neill JL, Remington TL. Drug-Induced Esophageal Injury and Dys- zadr`avanju lijeka u jednjaku. Sli~an u~inak imaju i po- phagia. Ann Pharmacother 2003;37:1675–83.
reme}aji motorike kao {to je ahalazija.1,9,10,12,14 U starijoj 2. Kikendall JW. Pill esophagitis. J Clin Gastroenterol 1999;28:298–305.
`ivotnoj dobi smanjuje se izlu~ivanje sline i slabi peristal- 3. Al-Mofarreh MA, Al Molfeh AA. Esophageal ulceration complicating doxycycline therapy. W J Gastroenterol 2003;9(3): 609–11.
tika jednjaka te je i rizik od nuspojava ve}i.1,3,8,12–14 Me- 4. Anonimno. Doxycycline and esophagitis. http://www.hsa.gov.sg/cda/ |utim, u ve}ini slu~ajeva ipak nema pridru`enih stanja koja bi mogla pogodovati nastanku OJPL-a8,17,18 iz ~ega proizlazi 5. Carlborg B, Densert O, Lindquist C. Tetracycline-induced esophageal ul- da je rizik od nastanka ove nuspojave ponajprije funkcija fi- cers. A clinical and experimental study. Laryngoscope 1983;93:184–7.
6. Jaspersen D. Drug-induced oesophageal disorders: pathogenesis, inci- zikalno-kemijskih zna~ajki primijenjenog lijeka i na~ina dence, prevention and management. Drug Saf 2000;22(3):237–49.
7. Kikendall JW, Friedman AC, Oyewole MA, Fleischer D, Johnson LF. O{te}enje sluznice jednjaka naj~e{}e nastaje u razini aorte i Pill-induced esophageal injury: case reports and review of the medicalliterature. Dig Dis Sci 1983;28:174–82.
iznad donjeg ezofagealnog sfinktera gdje je jednjak fizio- 8. Boyce HW. Drug-induced esophageal damage: diseases of medical lo{ki su`en.7,8 OJPL se naj~e{}e o~ituje u obliku upalnih progress. Gastroint Endosc 1998;47(6):547–50.
promjena ili plitkih ulkusa.3,6–8 Me|utim, ponekad mogu na- 9. Hey H, Jorgensen F, Sorensen K, Hasselbach H, Wamberg T. Oesopha- stati duboki ulkusi s perforacijom jednjaka i medijastiniti- geal transit of six commonly used tablets and capsules. Br Med J 1982;285:1717–19.
som ili krvarenjem iz velikih krvnih `ila. Stoga, klini~ka 10. Bailey RT, Bonavina L, McChasney L, Spires KJ, Muilenburg MI, prezentacija bolesti ovisi o stupnju inicijalnog o{te}enja i McGill JE, DeMeester TR. Factors influencing the transport of a gelatin postoje}im komplikacijama. Naj~e{}e je prisutna odinofa- capsule in the esophagus. Drug Intell Clin Pharm 1987;21:282–5.
11. Akbayir N, Alkim C, Erdem L, Sakiz D, Sokmen HM. A case report of gija te retrosternalna bol2,3,5–8,14–17 koja mo`e stvarati dife- doxycycline induced esophageal and gastric ulcer. Turk J Gastroenterol rencijalnodijagnosti~ke probleme prema ostalim uzrocima boli u prsnom ko{u. U potonjem slu~aju EKG, rendgeno- 12. Kikendall JW, Johnson LF. Pill-Induced Esophageal Injury. U: Castell gram srca i plu}a te endoskopski pregled gornjeg segmenta DO, ur. The Esophagus. New York: Little, Brown and Company; 1995,str. 619–33.
probavne cijevi razrje{avaju dvojbu. Rijetko se bilje`i {tuca- 13. Ali Maeed Al-Shehri. Dysphagia as a Drug Side Effect. Internet J vica,15 a ovisno o pridru`enim komplikacijama postoje za njih karakteristi~ni simptomi i znakovi. Disfagija se tako|er 14. Morris TJ, Davis TP. Doxycycline-Induced Esophageal Ulceration in the U.S. Military Service. Mil Med 2000;165(4):316–9.
rijetko javlja i obi~no je posljedica razvitka striktura jed- 15. Tzianetas I, Habal F, Keystone JS. Short report: Severe Hiccups sec- njaka. Izostavljanjem inkriminiranog lijeka, u nekomplici- ondary to doxycycline induced esophagitis during treatment of malaria.
ranim slu~ajevima brzo dolazi do olak{anja simptoma sve do njihova potpunog nestanka, {to se kod ve}ine bolesnika 16. Tankurt IE, Akbaylar H, Yenicerioglu Y, Simsek I, Gonen O. Severe long lasting symptoms from doxycycline-induced esophageal injury.
doga|a unutar tjedan dana.3 Me|utim, opisani su i slu~ajevi protrahiranog tijeka bolesti s trajanjem simptoma do 6 tje- 17. Bachinski M, Kikendall JW. Pill-induced and corrosive injury of the dana.16 Cijeljenjem ulkusa mogu nastati fibrozne strikture.4 esophagus. U: McNally, ur. GI secrets. Philadelphia: Hanley & Bellfus;2001, str. 37–47.
Za sada nema definitivnog stava o na~inu lije~enja o{te- 18. Kikendall JW. Pill-induced esophageal injury. Gastroenterol Clin North }enja sluznice jednjaka uzrokovanog lijekovima. Svi se au-

Source: http://lijecnicki-vjesnik.hlz.hr/attachments/article/499/VRIJEDOVI%20JEDNJAKA%20PROUZRO%C4%8CENI%20DOKSICIKLINOM.pdf