Microsoft powerpoint - femme, grossesse et neurologie

FEMME, GROSSESSE ET NEUROLOGIE
14-15 décembre 2007
La grossesse :
quelles modifications pharmacologiques et
quelles conséquences sur la prise en charge
des maladies neurologiques
CRPV du Languedoc-Roussillon
Hôpital Lapeyronie, CHU, Montpellier
En matière de pharmacovigilance chez les femmes
enceintes, se poser les bonnes questions:
• quelle est la conduite à tenir chez des patientes
enceintes ou SUSCEPTIBLES DE L’ETRE et atteintes
de maladie chronique ?
§ continuer, modifier ou interrompre un traitement? • quel est l’impact pratique des modifications
physiologiques liées à la grossesse sur la pathologie
et les traitements?
• quelle surveillance particulière de la grossesse et du
nouveau-né doit être mise en œuvre?
Un centre de Pharmacovigilance:CRPV
Qu’est-ce que c’est ?
Professionnels
de santé
Particuliers
imputabilité
Tératovigilance
(médicaments et grossesse, médicaments et allaitement, radiations ionisantes *Déclaration des effets indésirables des médicaments après commercialisation Rôle d’un CRPV en tératovigilance
⇒ Évaluer un rapport Bénéfice/Risque dans 4 situations
∗ Prospectif = exploration du risque malformatif
et/ou foetotoxique à propos d’une grossesse en
cours
∗ Préventif = conseil thérapeutique (avant grossesse
∗ Rétrospectif = recherche de lien de causalité après
l’issue de la grossesse = enquête étiologique ∗ Questions sur l’allaitement et médicaments
Dans la pratique, de plus en plus de questions complexes Exemple- type
contact CRPV lors de la découverte de la
grossesse (au Xème mois de grossesse?)avec
questions :
- sur les risques liés aux traitements en cours, - demande de conduite à tenir pour la suite de la - surveillance du nouveau-né- possibilité d’un allaitement éventuel ⇒ Réponses personnalisées (synthèse des données
adaptée à la patiente) : courrier + fiches Activité du CRPV Languedoc-Rousillon
en matière de tératovigilance
2007
(en
cours)
Nbre total
157 237 227 295
280
d’appels en
tératovigilance
grossesse et
médicaments,
dont Nbre
d’appels
13
« neurologie »
radiations
ionisantes
allaitement
SCHEMA GENERAL D’UN APPEL
PERSONNEL DE
PATIENTE
Définition et évaluation
de la tératogénicité
des médicaments
Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (1)
Tératologie = étudie les malformations morphologiques chez le
fœtus
⇒ Elargissement à l’étude des anomalies du développement Taux de base des anomalies congénitales:
⇒ Difficulté d’apprécier avec exactitude la fréquence.
Taux de base admis = 2 à 4 % à la naissance, pour l’ensemble desgrossesses. Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (2) Causes connues des malformations
- 65 à 70 % : cause inconnue
- 25 % : cause génétique
- 10 % : embryopathies
- 4 à 5 % : cause médicamenteuse ou toxique
(tabac, alcool, drogue psychoactive.)
- 2 à 3 % : cause infectieuse : virus (ex: rubéole.;), parasite (ex: toxoplasmose)… - < < 1 % : radiations ionisantes
Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (3) Médicament et risque tératogène: ⇒ Etre conscient
du risque mais ne pas le surévaluer
* Risque: Consommation médicamenteuse au
cours de la grossesse loin d’être négligeable 1:
(prescription médicale mais aussi automédication)
→ 93.5 % des femmes enceintes ont eu au moins une
prescription au cours de leur grossesse
→ en moyenne 10 médicaments différents par patiente,
dont près de 5 % contre-indiqués
(1 : Beyens MN et al. Prescription of drugs to pregnant women in France: the HIMAGE study. Thérapie 2003; 58(6): 505-11) Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (4) *Surévaluation: enquête auprès de généralistes,
gynécologues, étudiants, femmes enceintes et non enceintes 2 ⇒ la perception du risque tératogène est supérieure au risque reconnu, dans tous les groupes et pour toutes les molécules interrogées (2: Sanz E et al. Perception of teratogen risk of common medicines. Eur J Obstet & Gynecol 2001: 127-131) Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (5) Médecins
Etudiants en
médecine
enceintes
Risque général
10.0 - 12.6
Paracétamol
4.0 - 14.3
10.0 - 15.9
Rétinoïdes
16 - 30 95.9 - 99.5 55.1 - 57.5
15.0 - 16.4
Benzodiazépines < 5
20.0 - 27.7
64.6 - 75.0
Evaluation du nombre total d’enfants (%) nés avec une malformation selon le traitement reçu par la mère (d’après 2) Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (6) L’effet d’un médicament sur le fœtus dépend de plusieurs
facteurs :
⇒ molécule et profil pharmacologique
⇒ quantité de principe actif et de métabolites ⇒ âge gestationnel au moment de l’exposition
⇒ statut génétique et physiologique maternel ⇒ exposition intercurrente à d’autres médicaments, produits chimiques ou environnementaux.
Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (7) Ne pas sous-traiter
une femme enceinte
Ne pas sur-traiter
⇒même les produits les plus tératogènes actuellement
connus n’induisent jamais 100 % de malformations
(20 à 30 % des cas exposés)
⇒ en aucun cas, une caractéristique systématique et Que veut-on dire précisément par « tératogénicité » ? (8) Les médicaments tératogènes déterminent en général:
- un « syndrome malformatif » ou une
malformation spécifique
- pendant une période sensible de la gestation
- avec un effet dose-dépendant.
Évaluation du risque tératogène (1)
La période d’exposition: Notion fondamentale en
tératovigilance avec 3 périodes
• Période pré-implantatoire : +/-12 jours suivant la
Une atteinte entraîne un avortement spontané précoce ou une réparation des lésions (cellules encore pluripotentes).
C’est la phase dite loi du tout ou rien
ATTENTION à la demi-vie des médicaments, la présence de métabolites actifs Évaluation du risque tératogène (2)
• Période embryonnaire : du 13ème jour au 56ème jour
après la conception.
-Période de sensibilité maximale aux agents toxiques.
-Période la plus dangereuse car début de grossesse et souvent encore méconnue par la femme.
Les malformations seront plutôt morphologiques.
⇒ EMBRYOTOXICITE
Chaque organe passe par une phase de sensibilité ⇒« calendrier tératologique » Évaluation du risque tératogène (3)
PERIODE DE SENSIBILITE
EMBRYONNAIRE ET FOETALE
-SNC -SNC -SNC -SNC -SNC -Cerveau -Cerveau Anomalies fonctionnelles et morphologiques mineures Évaluation du risque tératogène (4) • Période foetale : fin du 2ème mois et jusqu’à
accouchement
C’est la phase des phénomènes de croissance et de maturation histologique et enzymatique des organes en place ⇒ FOETOTOXICITE, retards de croissance ou
défauts de maturation, altérations fonctionnelles post-naissance Les malformations seront plutôt fonctionnelles
Modifications physiologiques
au cours de la grossesse :
quelles conséquences pratiques
pharmacodynamiques ?
Femme enceinte et fœtus sont solidaires sur le plan
physiologique et métabolique. ⇒ Unité foeto-Placentaire
3 « compartiments » sont à prendre en considération:
- mère
- placenta
- fœtus
Les paramètres pharmacocinétiques maternels sont modifiés en raison des changements physiologiques et métaboliques ⇒ Modifications contradictoires avec difficulté pour
connaître la biodisponibilité et l’activité des
médicaments
Le passage des médicaments
à travers le placenta (1)
⇒ presque tous les médicaments pris par la mère
se retrouvent en concentration mesurables dans le
sang foetal
-Le passage se fait essentiellement par diffusion passive.
Les médicaments diffusent d’autant plus facilement:
→ que leur poids moléculaire est faible
→ qu’ils sont liposolubles
→ qu’ils sont non ionisés.
→ seule la fraction libre, non liée aux
protéines plasmatiques, traverse.
Le passage des médicaments à travers le placenta (2)
- Il existe un gradient de pH (pH sang fœtal < pH sang
maternel) influençant le transfert de certains médicaments
tels les acides faibles.
- En faible proportion, des phénomènes de transfert actif, diffusion facilitée, phagocytose et pinocytose existent.(1) - Le placenta participe à des réactions de métabolisation
enzymatique: plusieurs isoenzymes du cytochrome P450
ont été mise en évidence au niveau du placenta à terme(2)
⇒ Rôle dans la détoxification/toxification (métabolite toxique) des médicaments (2) Syme MR et al Clin Pharmacokinet 2004 Le compartiment « fœtus » (1)
- Particularités de la circulation fœtale
⇒ Notamment shunt partiel du foie: pas d’effet de
1er passage hépatique
- Phénomènes assez contradictoires:
→ Activité enzymatique au niveau du foie à
partir de la 10ème SG (plusieurs isoenzymzes du
CYT P450) (3) : petite taille du fœtus ⇒ activité très
secondaire
→ Immaturité enzymatique ++, même le
nouveau-né à terme pendant la 1ère semaine de vie ⇒ (Attention lors de l’allaitement) Le compartiment maternel (1)
-Résorption :
• ì pH gastrique les 2 premiers trimestres • modifications de la fonction gastrointestinale peut augmenter le taux d’absorption (3) • modifications de la ventilation pulmonaire peut augmenterl’absorption des médicaments inhalés(4) Le compartiment maternel (2)
- Distribution :
• Diminution de concentration de l’albumine sérique ⇒ diminution de la liaison aux protéines plasmatiques ⇒ augmentation de la fraction libre du
médicament (5)
• Augmentation du volume plasmatique et ⇒ augmentation du volume de distribution ⇒ diminution progressive des concentrations
plasmatiques
(5) Anderson GD. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006 Le compartiment maternel (3)
- Métabolisme :augmentation par effet inducteur
⇒Tout ces facteurs interfèrent entre eux
et les conséquences cliniques sont en
général faibles
Le compartiment maternel (4)
-Élimination:
Augmentation constante de la filtration glomérulaire:
Débit sanguin rénal ↑ dès la15ème SG, double presque à
la 26ème SG
⇒ excrétion accélérée des médicaments éliminés
sous forme active par le rein
⇒ C’est la modification la plus sensible, à prendre en
compte, surtout au 3ème trimestre de grossesse, pour les
médicaments à marge thérapeutique étroite (réajuster les
posologies): ex: - Lithium
- Anti-épileptiques
Les anti-épileptiques:
un « modèle » de tératogénicité?
Problématique des anti-épileptiques
C’est une pathologie chronique, dont le traitement est
indispensable
⇒ Les antiépileptiques peuvent être plus ou moins
potentiellement tératogènes mais l’épilepsie en elle-
même peut être source de malformations.
La grossesse de la femme épileptique est associée à un
risque de complications plus élevé que celui de la
population générale: → part des traitements et de la
maladie difficile à établir
- ↑ RCIU
- ↑ risque d’avortements spontanés et de mort fœtale
- le taux global de malformations est 2 à 3 fois plus élevé
que celui de la population générale
Problématique des anti-épileptiques (2) Types de malformations rencontrées (de manière générale)
- cardiopathies congénitales
- fentes faciales et palatines, anomalies de fermeture du
tube neural, touchant l’encéphale et souvent léthales, ou le
rachis : spina bifida
- malformations urogénitales et digestives
- syndromes dysmorphiques mineurs: anomalies digitales et
faciales
- risque de retard du développement et de troubles du
comportement chez l’enfant, avec certaines molécules, en
particulier en cas d’exposition au 3ème trimestre
Relation acide valproïque et autisme Problématique des anti-épileptiques (3) ∗ Mécanismes en cause dans la survenue d’effets tératogènes:
- formation de métabolites toxiques- susceptibilité génétique (ATCD de malformations du - hypoxie fœtale- interactions avec l’acide folique.
∗ Facteurs de risques pour la survenue des effets tératogènes:
- exposition au 1er trimestre, avec de fortes
concentrations plasmatiques d’antiépileptiques
- posologie élevée: ⇒ fractionner les doses
- association de plusieurs antiépileptiques
- faible taux de folates
Problématique des anti-épileptiques (4) ⇒ Il existe des mesures pour limiter ces risques
Problématique des anti-épileptiques (5) PLANIFIER LA GROSSESSE, pour adapter le traitement
→ Supplémentation en acide folique:
⇒ Nécessité d’un apport complémentaire en cas de grossesse à
risque estimé à 5 à 10 mg /j en cas d’antécédents familiaux ou de
traitements à risque.
⇒ A commencer 2 mois avant la conception et durant toute
l’embryogénèse (Début de fermeture de la plaque neurale vers le
21ème jour de grossesse) ⇒ PREVENTIF +++
Efficacité documentée, (mais pas de protection absolue) pour la
prévention des anomalies du tube neural.
Pour les autres anomalies, en particulier cardiaques, l’efficacité est
controversée.
Problématique des anti-épileptiques (6) → Diminution maximale du nombre d’anti-épileptiques
Le taux de malformations augmente avec le nombre
d’antiépileptiques
→Dosages plasmatiques réguliers du taux d’anti-
épileptique(s) ( fraction libre ?)
pour adapter les posologies selon l’avancée de la
grossesse et l’augmentation de l’élimination rénale
des médicaments.
- Posologie la plus faible possible au 1er trimestre
(corrélation dose-tératogénicité)
- Augmentation progressive au cours de la grossesse- Diminution et retour aux posologies « d’avant » la Problématique des anti-épileptiques (7) → Surveillance obstétricale régulière:
- échographie ++- dosage éventuel de l’α foeto-protéine pour déceler une anomalie de fermeture du tube neural.
→ Surveillance spécifique au cours de l’accouchement: risque
multiplié par 2 de complications obstétricales
( Risque ++ avec les inducteurs enzymatiques, responsable d’une
diminution des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants
Application directe pharmacologique à la tératogénicité des anti-épileptiques exemples de relation « dose-tératogénicité » Molécule
% malformations
journalière
congénitales majeures
monothérapie)
(1) Morrow J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 (2) Vajda FJE et al. J Clin Neurosci. 2007 Impact d’une augmentation de l’élimination rénale -La lamotrigine est le plus étudié des nouveaux
anti-épileptiques.
-Mais quelques études suggèrent aussi une augmentation
de la clairance de l’oxcarbazépine et le lévétiracétam
- Une augmentation de la clairance de la lamotrigine > 50% a été notée chez 12 patientes au cours de la grossesse ⇒augmentation de posologie chez 11 patientes (1) (1) Tran TA et al. Neurology. 2002 Impact d’une augmentation de l’élimination rénaled’un médicament: la lamotrigine(2) - Une autre étude montre une augmentation progressive de la clairance de la lamotrigine, avec un pic 330% par rapport à la clairance de base vers la 32ème SG.(1) • Variations interindividuelles considérables• La métabolisme de la lamotrigine est influencé par l’utilisation concomittante d’autres anti-épileptiques. (1) Pennell PB et al. Neurology. 2004 Migraine
Traitements:
- Antalgiques
- AINS (attention +++ à partir de la 24ème SA))
- DHE (attention +++, vasoconstricteur)
- Triptans: encore mal évalués (agonistes
- Béta-bloquants (surveillance particulière: risque
RCIU, bradychardie et hypoglycémie à lanaissance ) Sclérose en Plaque (SEP)
- Progression en post-partum (3 premiers mois) ?- Pas d’augmentation du taux de MCM - Augmentation du risque d’avortements spontanés ? Peu de traitements évalués pendant la grossesse
- utilisation possible (sous conditions) - corticoïdes (certains utilisables pour poussées)
- azathioprine
- cyclosporine
- à éviter (pas de données ou de recul suffisant) - interféron β-1 (PM élevé, passage limité)
- glatiramer: COPAXONE®
- natalizumab: TYSABRI®
- methotrexate (CI ++)
- mitoxantrone: NOVANTRONE®
-Beaucoup de temps (années) après commercialisation
d’un médicament pour connaître son impact sur la
grossesse et l’allaitement : ISRS, voire clomipramine……
- Les connaissances en tératovigilance évoluent constamment et le conseil se fait au cas par cas - Encore trop peu de grossesses programmées lors de
pathologies chroniques (en particulier neurologiques) et
peu d’informations préventives des patientes
- Collaboration pharmacovigilance-cliniciens à renforcer ⇒ intérêt pour les CRPV de connaître les issues de
grossesse, avec ou sans anomalies

Source: http://fnlr.fr/presentations/Montpellier07/Femmegrossesseetneurologie.pdf